小细胞肺癌（SCLC）占全部肺癌的15%~25%，从EP方案（依托泊苷+顺铂）诞生至今，化疗的进展缓慢。无论是局限期还是广泛期SCLC，患者预后极差，局限期（LD）患者5年生存率不足10%，广泛期（ES）患者5年生存率更微乎其微。而靶向药物在肺癌领域的快速进展，已改变了非小细胞肺癌的治疗模式。虽然众多靶向药物用于SCLC的临床研究仍没有突破，但同样也为我们认识SCLC提供了宝贵的科学信息。下面从参与SCLC生长的有潜在治疗靶点的几条信号通路，谈谈目前SCLC靶向药物的研究现状。
抗血管生成信号通路
在80%SCLC 中，血管内皮生长因子（VEGF）呈高表达。抗血管生成药物治疗SCLC可能会通过改变肿瘤微环境预防微转移灶生长，并通过长期的维持治疗发挥作用。
目前贝伐珠单抗治疗SCLC的研究多为小样本Ⅱ期研究。在多中心随机Ⅱ期SALUTE研究中，一线贝伐珠单抗联用标准化疗对ES-SCLC有无进展生存（PFS）益处，但并没有转化为总生存（OS）益处。另一项单臂Ⅱ期研究发现，一线贝伐珠单抗联用化疗的至进展时间（TTP）为9.1个月。与一线治疗结果不同，贝伐珠单抗二线治疗的研究均为阴性结果。由于目前研究样本量较小，还需要大规模随机对照研究进一步评价。
针对其他的VEGF抑制剂也在开展临床研究。对于多激酶抑制剂索拉非尼，在纳入ES-SCLC患者的Ⅱ期SWOG S0435研究中，铂类敏感组的中位OS为 7.0个月，铂类耐药组为5.0个月。对于cediranib，有Ⅱ期研究显示其在复发耐药SCLC二线治疗中没有获得临床益处。Aflibercept 也被称为VEGF-
trap，通过阻止VEGF与其受体结合进而阻止血管的生成。SWOG SO82研究正在进行中，是aflibercept联合拓扑替康在ES-SCLC二线治疗的Ⅱ期临床研究。
在帕唑帕尼治疗复发或难治性SCLC的Ⅱ期研究中，52%（11例）患者达到8周的PFS期，其中4例为化疗难治性SCLC，虽然没有确认的缓解，但肿瘤出现2%~20%的缩小。帕唑帕尼单药治疗SCLC获得了引人注意的疾病稳定率（包括化疗难治性患者），中位PFS期超过了其他无效的二线治疗（<2个月），值得进一步研究。
近年来，沙利度胺作为抗血管生成剂和免疫调节剂，被用于多发性骨髓瘤等疾病的治疗。
临床前研究表明，该药对SCLC有效，但目前至少有两项临床研究证实沙利度胺对SCLC患者的生存没有改善作用。2007年发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol，如右表）的一项关于沙利度胺用于ES-SCLC的法国多中心随机双盲研究证实，经过两个周期 的诱导化疗后加上沙利度胺或安慰剂，两组患者的OS期分别是11.7个月和8.7个月，但没有显著差异。但是，沙利度胺组有更高的神经毒性和血栓事件发生率，有半数患者减量或退出研究。2009年有研究入组了724例SCLC患者，中位OS期分别是10.5个月和10.1个月，沙利度胺组血栓事件发生率高达19%，安慰剂组为10%。目前结果不支持沙利度胺在SCLC中开展进一步研究。
生长因子受体抑制剂
生长因子信号通路抑制剂，如厄洛替尼和吉非替尼，对表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变肺腺癌非常有效。SCLC患者的EGFR突变罕见，但在复合型SCLC患者中，有文献报道突变率为2.4%~4.0%不等，以19外显子缺失相对多见，对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感，提示针对复合型SCLC可能需要EGFR突变检测来指导临床治疗。针对EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗目前在SCLC中还没有相关的临床研究数据。
干细胞生长因子c-KIT在SCLC中的表达率约为40%。抑制 c-KIT的伊马替尼在c-KIT表达阳性或合并9/11外显子突变的SCLC中，无论是联用化疗还是用于维持治疗均没有PFS和OS的改善。
AMG102的作用是抑制肿瘤细胞的生长。而关于AMG102联合EP方案治疗ES-SCLC的Ⅰb/Ⅱ期临床研究正在进行中。
AMG 479是直接拮抗胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的单克隆抗体，正在ES-SCLC中进行一线联合EP/EC方案（依托泊苷+卡铂）的Ⅰb/Ⅱ期临床研究。达沙替尼可以阻断c-Src蛋白激酶，但在化疗敏感的SCLC二线治疗中应用该药，同样没有获得预期的疗效。
依维莫司作为mTOR信号通路抑制剂，两项前瞻性Ⅱ期临床研究均显示对于复治SCLC，依维莫司没有获得预期的疗效。
替西罗莫司（temsirolimus）是另一个可以抑制mTOR信号通路的药物。在一项替西罗莫司针对ES-SCLC维持治疗的前瞻性Ⅱ期临床研究中，治疗组的PFS同样是个阴性结果。
促凋亡制剂
促进肿瘤细胞凋亡可能是SCLC另一种新的治疗策略，主要包括BCL-2抑制剂和组蛋白去乙酰基化。大约80%的SCLC表达BCL-2。Oblimersen是第一种在SCLC中进行临床研究的BCL-2抑制剂。Obatoclax mesylate是一种泛BCL-2抑制剂。研究者针对这两种药物均开展了小样本Ⅱ期临床研究，结果都没有达到临床研究设计的要求，甚至在化疗基础上联合oblimersen后，患者1年生存率更低（24%对47%）。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat通过促进抑癌基因的转录阻止肿瘤细胞的生长，在临床前研究中被证实对多种实体瘤细胞有效，包括SCLC。相关Ⅰ/Ⅱ期临床研究正在进行中。
其他新药
两项前瞻性随机对照临床研究证实，基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂marimastat、BAY12-9566不但没有改善生存，还降低了患者的生活质量，尤其是肌肉骨骼系统的副作用，说明MMP在SCLC的生长过程中发挥的作用微弱。
在初治的ES-SCL中，烷化剂bendamustine联合卡铂的疗效与其他铂类为基础治疗的疗效有可比性。主要副作用是骨髓抑制。其单药在二线以后治疗的临床研究正在进行中。
IMGN901联合卡铂+依托泊苷治疗SCLC也进入了Ⅰ/Ⅱ期研究。该药以CD56为靶点，而SCLC中CD56一般呈阳性。该药最常见治疗相关性毒性包括贫血、血小板减少、恶心、周围神经病变、淋巴细胞和中性粒细胞减少、乏力。
■小结
迄今为止，无论是维持治疗还是诱导治疗，这些分子靶向药物治疗SCLC的试验都未能改善患者生存。众多阴性结果提示，SCLC的分子病理机制尚不明确。探索SCLC的驱动基因，研发新靶向治疗药物，是未来研究方向。在其中最重要的两篇文章中，来自美国及欧洲的研究团队在不同层次对SCLC进行了全基因组测序，为干预治疗找到了数个潜在驱动基因，主要有 TP53、RB1、PTEN、CREBBP、EP300、SLIT2、MLL、COBL及 EPHA7。同时，组蛋白修饰可能在SCLC中发挥重要作用，而TP53、RB1的失活及PTEN、CREBBP、MLL的二次突变可能编码组蛋白修饰基因……我们期待SCLC驱动基因研究的进展，为SCLC患者带来生命的延长。
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