病例介绍
患者，男，30岁，因“面容改变，手足增大8年”于2009年就诊。
患者2001年逐渐出现容貌改变，伴多汗，鞋码增大，夜间睡眠打鼾和性功能下降，5年内体重缓慢增加40 kg，未诊治。2009年出现左眼视力下降，无头痛、视野缺损、恶心、呕吐及意识障碍。
查体：血压 130/80 mmHg，肢端肥大症面容，皮肤潮湿、粗糙、增厚，舌体肥大伴有齿痕，粗测视野正常，甲状腺未及肿大，心肺腹无异常，四肢手指足趾粗大，双下肢无水肿，双足可见足垫。
辅助检查：血、尿常规、肝肾功能正常；血磷1.51 mmol/L（0.81~1.45）；总胆固醇 5.34 mmol/L（2.85~5.7），甘油三酯4.41 mmol/L（0.45~1.7）；随机生长激素（GH）5.7 ng/ml（<2），胰岛素样生长因子－1（IGF-1）619 ng/ml （123~372）；泌乳素（PRL）75 ng/ml（2.1~11.7）；葡萄糖GH抑制试验GH谷值4.9 ng/ml；促卵泡激素（FSH）1.3 mIU/ml，黄体生成素（LH）2.00 mIU/ml，睾酮（T）115.1 ng/dl（358~1217）；甲状腺功能、血皮质醇及促肾上腺皮质激素（ACTH）均正常。鞍区磁共振示垂体侵袭性大腺瘤，包绕双侧颈内动脉，视交叉受压上移（图1）。
并发症评价：糖耐量正常，双眼视野正常，心电图、超声心动图均未见明显异常，睡眠监测符合阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征。
诊断：肢端肥大症（活动期）。
医生考虑垂体大腺瘤，手术完全切除的可能性较小，首选长效生长抑素类似物治疗（20 mg 肌注，每月1次），3个月后复查GH 0.1ng/ml，IGF-1 107ng/ml，出汗减少，睡眠打鼾减轻。药物治疗18个月，肿瘤体积明显缩小（图2）。
随后，患者接受手术治疗。术后病理提示，垂体腺瘤，GH（+），PRL（+），Ki-67指数 2%。术后随诊1年，病情缓解，复查GH 0.3ng/ml，IGF-1 129ng/ml，垂体前叶功能正常。
肢端肥大症内科治疗之作用
肢端肥大症是由于GH持久过度分泌所引起的一种慢性疾病。持续升高的GH和IGF-1可以引起心血管系统、呼吸系统、内分泌和代谢系统的一系列异常改变，导致患者的死亡率明显升高。
肢端肥大症的治疗目标是：①消除或减少肿瘤的占位效应并防止复发；②抑制GH过多分泌，促使IGF-1降至与年龄和性别匹配的正常范围；③缓解症状，改善并发症，降低死亡率；④保留正常的垂体功能。治疗判断标准见表1。
尽管目前的诊断方法和影像学技术有了长足的进步，但由于肢端肥大症起病隐匿且病情进展缓慢，大多数患者在诊断时肿瘤范围已经超过鞍膈，并侵入海绵窦，使手术切除全部肿瘤的可能性大为降低。此外，临床上有些患者可能拒绝手术，或者由于并发症而无法耐受手术。
放疗作为初始治疗或手术的辅助治疗，在以往是主要治疗手段之一，但良性垂体腺瘤对放疗是不敏感的，放疗只作为手术残余或不耐受手术和药物的辅助治疗手段。由于放疗起效通常需要数年的时间，在放疗起效前还需要采用药物控制病情。
药物治疗包括生长抑素类似物（SSA）、多巴胺受体激动剂（DA）、GH 受体拮抗剂（GHRA），主要用于术后疾病未缓解患者的辅助治疗。对于手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不能耐受手术或愿意接受药物治疗的患者，也可以首选药物治疗。SSA是药物治疗中的首选。
肢端肥大症治疗药物
对于肢端肥大症
无论是作为首选还是辅助治疗，药物治疗发挥着日益重要的作用（表2）。临床常用药物如下。
生长抑素类似物
SSA在肢端肥大症治疗中的5个阶段发挥作用。① 一线治疗 适用于恐惧手术、不愿意接受手术以及不适合接受手术的患者，包括全身情况较差、难以承受手术的风险，因气道问题麻醉风险较高的患者，有严重的并发症（包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等）的患者；② 手术前治疗 对有严重并发症、基本情况较差的患者，术前药物治疗可降低血清GH、IGF-1水平，结合相关内科治疗可以改善心肺功能以降低麻醉和手术风险，同时可缩小肿瘤体积，已有研究表明术前使用SSA可以提高大腺瘤患者术后缓解率；③ 肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗 研究表明，如果以糖负荷后GH谷值<1.0 ng/ml为治愈目标，大约10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手术后需要接受辅助治疗；④ 放疗后过渡治疗 由于放疗后血清GH和 IGF-1水平下降缓慢，所以在放疗充分发挥作用之前的等待期，可以用SSA进行过渡期治疗；⑤ 并发症治疗 SSA可改善高血压、心功能不全、呼吸功能障碍等相关并发症。
SSA的不良反应主要为注射部位反应和胃肠道症状，一般为轻至中度，且通常是一过性的。SSA可以抑制胰岛素分泌，同时抑制GH分泌并能改善胰岛素抵抗，因此对糖代谢的影响差异较大，使用SSA治疗的患者需要监测血糖变化。长期使用SSA可以使胆汁淤积或胆石症的发病率增加，通常没有症状，一般不需要手术干预，但需要定期行超声检测。少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘。
多巴胺受体激动剂
DA通过与D2受体结合，抑制垂体瘤分泌GH。常用的DA包括麦角衍生物溴隐亭和卡麦角林，其最大优点是可以口服，并且相对便宜。这类药物在GH水平轻中度升高的患者中，有10%~20%的患者GH和 IGF-1降至满意水平，其剂量是治疗PRL瘤的2~4倍。
DA的不良反应包括：胃肠道不适、直立性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。目前国内仅有第一代多巴胺受体激动剂溴隐亭。该药适合用于GH水平轻度升高而由于其他原因未能使用SSA的患者。
VGH受体拮抗剂
GH受体拮抗剂（pegvisomant培维索孟，GHRA，国内未上市）通过阻止GH受体二聚化进而抑制GH在靶组织发挥作用。
临床研究表明，采用GHRA治疗12个月，97%患者的IGF-1可控制在正常范围，而GHRA是否会促进肿瘤增长，还有待长期的临床研究来证实。
GHRA的不良反应包括头痛、感冒样症状、转氨酶升高和注射部位的脂肪萎缩。此外阻碍这一药物应用的重要原因是其价格昂贵。因此，GHRA适用于那些对SSA不敏感或不能耐受，SSA导致糖尿病恶化或需要联合药物治疗的患者。
联合药物治疗新策略
近年来，联合药物治疗有了新的进展。对单用生长抑素类似物（SSA）治疗不能控制者加用多巴胺受体激动剂（DA）获得了很好的疗效。目前，如何将抑制肿瘤生长的SSA和对GH有高度阻滞作用的GHRA相结合，引起了人们更广泛的关注。有学者总结了SSA和GHRA联合治疗的长期效果，超过95%患者的IGF-1控制在正常范围，大约20%患者的肿瘤体积有缩小。即使单用SSA治疗患者的IGF-1已恢复正常，在联合GHRA治疗后仍可以改善患者的生活质量。这可能与GHRA直接阻断了GH在靶组织中的作用有关。
展望
近年来，肢端肥大症的治疗策略和模式已经发生了改变，治疗的目标是尽可能达到治愈，因为反映疾病活动性的生化指标是否正常与疾病的预后密切相关。肢端肥大症现代的挑战是缩短诊断时间，使更多的患者在疾病早期即能获得治疗，因为微腺瘤或鞍内腺瘤的预后更好。
目前，越来越多的患者首选SSA治疗，其目的是增加手术完全切除率并抑制肿瘤生长。已有的研究结果显示，术前药物治疗可以改善大腺瘤患者的手术疗效。从经济效益来讲，并不推荐将患者不经选择地均首选药物治疗。总之，治疗策略应当遵循个体化原则，同时要考虑到经济和长远效应，并且能够被患者和社会所接受。
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