对于不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)患者，正确的思维方法对明确诊断和找到病因十分重要。本文对 FUO 的诊断思维进行论述，主要为横向思维(lateral thinking)和纵向思维(vertical thinking)方法，并介绍 FUO 诊断中的具体思维方法的应用和范例，这对 FUO 这类疑难病的诊断有一定指导意义。
［关键词］ 发热，原因不明;诊断;横向思维;纵向思维
目前不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)的诊断主要是采用 Petersdorf 的标准，即同时满足发热病程≥3 周、体温多次≥38．3℃、经 1 周详细检查仍未明确诊断3 个条件才能诊断［1］。此概念的优点主要是剔除了病因较明确、诊断较容易的一些发热，专指临床上较常见且真正难诊断的患者［2］。对于 FUO 患者，正确的思维方法对明确诊断和找到病因十分重要［3-4］。有学者曾指出，People talk about technical errors in med-icine，but no one talks about thinking errors;哲学家柏拉图也曾说过，思维的危机决定了一个人一生的危机。据此，本文将对 FUO 的诊断思维方法进行阐述。
1 思维方式
思维方式是人们大脑活动的内在程式，其对人们的言行起决定性作用，什么样的思维决定一个人采取什么样的行动。思维方式主要有横向思维(lateralthinking)和纵向思维(vertical thinking)等方法。
横向思维是指思维有其横向、往宽处发展的特点，此种人思维面一般较为开阔，且善于举一反三。有一个形象的比喻，横向思维就像河流，遇宽广处，很自然的蔓延开来，但欠缺的是深度不够。横向思维依靠横向的、发散的思维理论依据，训练了人们的创造性、革新性。纵向思维遵循一条最明显的思维路线，即直上直下地思考。纵向思维者对局势采取最理智的态度，从假设“一前提”“一概念”开始，进而依靠逻辑认真解决，直至获得问题答案。横向思维者是对问题本身提出问题、重构问题，倾向于探求观察事物的所有不同方法，而不是接受最有希望的方法，并按照去做。而纵向思维采用线性思考或垂直思考，主要依靠逻辑思维的理论依据，训练了人们思维的严密性［5］。
2诊断思维模式
在 FUO 的诊断过程中，常用的思维方法也是这两种:特征思维法(纵向思维)和概率思维法(横向思维)，二者往往结合使用［6］，这与日常生活中辨别方向的思维方式异曲同工。众所周知，北极星属于小熊星座，是北方天空的标志，是夜空能看到的亮度和位置较稳定的恒星，千百年来地球上的人们靠其星光来辨别方向和导航，北极星有着引领我们到达目标的意义，迷路的人们都会抬头寻找北极星。那么，如何寻找北极星呢?
第一种方法，假如你是幸运的，抬头一望，恰好是北方，发现了北极星最近的“标志物”———北斗七星，通过斗口的两颗星连线，朝斗口方向延长约 5 倍远就是北极星。这是一种纵向思维的方法，发现北斗七星，引申过去，就找到北极星。在FUO 的诊断过程中，对于一些有明确诊断特征或潜在诊断价值线索(potential di-agnostic clues，PDCs)的患者(就像北斗七星)，采用特征思维法(纵向思维)进行针对性的检查，迅速明确诊断(找到北极星)。
第二种方法，假如你不够幸运，抬头一望，满天星斗，不辨东西。那首先分清东南西北，可参考树干年轮等定向法(树木的生长方向多指向南方)，先找到北方，确定大体方向，搜寻北斗七星，这是横向思维的方法;继而回到纵向思维，直达北极星。在 FUO 的诊断过程中，对于无明确诊断特征或诊断线索的患者，采用概率思维法即横向思维，先确定诊断方向(先分清东南西北，即确定是感染性疾病、肿瘤性疾病，还是自身免疫性疾病)，进行初步检查，找到诊断线索后(找北斗七星，即阳性检查结果)，再安排针对性检查，迅速明确诊断(找到北极星，即具体疾病)。
3特征思维诊断法及应用范例
3.1 思维方法的确立
在 FUO 的临床诊断中，需要从事物个性来考虑，“一叶落知天下秋”。某些临床表现，可成为明确诊断和缩短诊断时间的关键，即笔者曾提出的纵向思维诊断法，也称之为特征思维诊断法。其主要方法是抓住临床表现、体格检查和初步实验室检查中的某一有意义的特征点，直接切入病因正题，展开相关的检查计划和治疗方案。特征思维诊断法是临床诊断思维模型化原则的具体体现，这要求临床医生在不断优化系统思维的基础上，对 FUO 的常见病因建立最合理的诊治思维模式，是知识和经验的浓缩形式，是长期学习和反复实践的结晶［7-8］。
3.2 思维应用范例
临床上有些 FUO 患者具有一些诊断特征或症候群，临床医师应学会善于抓住这些诊断特征或线索。举例如下。
3.2.1 睾丸肿痛:中年男性患者发热未明1 月余，偶然查体发现睾丸触痛，根据这一重要临床特征，追问疫区接触史，布鲁杆菌抗体阳性，诊断为布鲁菌病。思维启示:睾丸痛的 FUO 需除外布鲁菌病。
3.2.2 用氯丙嗪则热退:中年女性高热1 周余，应用解热镇痛药和地塞米松等退热无效，仅氯丙嗪能退热，考虑中枢神经系统病变，MRI 检查示垂体卒中。思维启示:一般退热药和糖皮质激素无效的发热，需除外中枢性发热，往往需氯丙嗪退热。
3.2.3 老年女性 FUO:老年女性发热半年余，多家大医院行多项检查均未明确病因，考虑自身免疫性疾病可能性大。建议查血管炎相关抗体，确诊为巨细胞性动脉炎。思维启示:老年人结缔组织病应首先考虑血管炎性病变。
3.2.4 淋巴结增大:某 FUO 患者出现颈部淋巴结增大，超声检查示颈部淋巴结之间相互融合，那么淋巴结融合就是本例临床最重要的特征。临床上造成淋巴结融合的疾病主要为淋巴瘤、结核和结节病，按此思路进行下一步的诊断检查。淋巴结增大原因:①感染性疾病:发热伴局部或全身性淋巴结增大且伴压痛为细菌或病毒感染的特点，结核性淋巴结增大呈中等硬度、压痛，但可有自发痛，淋巴结可成串排列或互相融合，亦可和皮肤粘连。②肿瘤性疾病:呈渐进性，持续性增大，往往无缩小倾向。恶性肿瘤引起的淋巴结增大临床上以转移癌最多见，特点为质硬，边缘及表面不规则。左锁骨上窝淋巴结转移(Virchow 淋巴结)多来源于胃等消化道恶性肿瘤，右锁骨上窝淋巴结多来源于食管及纵隔、肺等恶性肿瘤。恶性淋巴瘤及白血病所致淋巴结增大多为全身性，无痛，质韧，有橡皮样弹性感，表面光滑，不对称。恶性淋巴瘤的淋巴结增大可互相粘连成团块状，并可出现饮酒后淋巴结疼痛或骨痛(Alcohol-related pain)，为其特征之一。③结缔组织病:以腋下多见，其次为颈部。增大淋巴结多无痛、质软，从米粒大小至数厘米不等，其特点为消长与疾病活动相关。另外，上呼吸道感染合并颈部淋巴结肿痛要考虑坏死性淋巴结炎，该病的病理改变与结核感染相近，鉴别诊断最好行抗酸染色。淋巴结病理检查的要点是
注意淋巴结取材的完整。
3.2.5 异型淋巴细胞增多:正常血液中偶可见到异型淋巴细胞，亦称 Downey 细胞或病毒细胞，已知此细胞属 T 淋巴细胞，正常时多≤0．01。病毒性肝炎、流行性出血热、输血后综合征(可能是巨细胞病毒感染)患者异型淋巴细胞可增多，≥0．05 时对病毒感染有诊断意义;而传染性单核细胞增多症患者可≥0． 10，甚至达0.20 ～0.30。异型淋巴细胞亦可见于疟疾、结核、布鲁菌病，以及对氨基水杨酸钠、苯妥英钠等药物所致的变态反应。
3.2.6 皮疹:①环形红斑是在躯干及四肢扩散的环形皮肤损害，为诊断风湿热的标准之一。②游走性红斑是 Lyme 病的临床特点。③Epstein-Barr 病毒感染及巨细胞病毒感染引起的单核细胞增多症的皮疹一般较轻，但若给予青霉素或氨苄青霉素类抗生素治疗，则有50% ～90%患者可出现明显斑丘疹损害，这种情况并不意味着对青霉素类抗生素过敏，而对病因诊断有提示作用。④地方性斑疹伤寒早期的典型表现为四肢远侧端(包括手掌和足底部)出现压之不褪色的丘疹，在疾病后期丘疹向躯干蔓延，时间长久的丘疹可发展为皮下点状出血。⑤流行性斑疹伤寒的皮疹首先见于腋下，然后向肢体远侧端扩展，通常不侵犯手掌和足底部。⑥药物性皮疹不一定有瘙痒感。发热者服药后出现皮疹者，应疑及药物热及感染性疾病;若用药后出现发热和皮疹者，药物热可能性大。
3.2.7 其他诊断提示:①血小板减少合并肾损害或精神症状，外周血出现破碎红细胞的，要考虑血栓性血小板减少症。②久治不愈的肺炎需排除阻塞性肺炎(肺
部肿瘤);不明原因的低钠血症要考虑肿瘤(尤其是肺癌)所致异位内分泌综合征。③发病时月经前的发热很快消失应考虑生殖器结核。④短期发热合并肾损害要除外钩端螺旋体病;全身疾病合并有肾脏损害要除外结缔组织病。⑤类似脓毒症患者出现肺水肿，要考虑毛细血管渗漏综合征。⑥肿瘤患者发热的原因常为肿瘤病情恶化，如实体瘤广泛转移、淋巴瘤累及内脏等;或感染性疾病，感染病原体常为革兰阴性杆菌或真菌，且常伴有中性粒细胞减少。⑦不明原因多系统损害或难以解释的疾病需考虑中毒［9］。⑧容易忽略的隐匿病灶往往是发热的“根”，如肝脏、膈下、脊柱、盆腔、鼻旁窦和乳突的感染，眼底检查有助于发现粟粒性结核，肛门指诊有助于发现前列腺及盆腔脓肿，故应列为常规检查项目。⑨结核菌素试验的特异性反应对成年人结核病而言，阴性结果有除外结核的诊断意义，强阳性结果有肯定结核的意义。
4 概率思维诊断法
4.1 思维方法的确立
许多 FUO 患者都不具备诊断特征，当遇到这些患者，临床医师往往不知从何处下手进行检查和治疗，这时应采用概率思维法，从宏观上找出诊断方向，安排进一步的诊断和治疗方案［10-11］。所谓概率法，是一种横向思维模式，即从临床一般资料中，根据不同疾病发病的概率，找出大的诊断方向，如感染、肿瘤和结缔组织病等，列出优先考虑、需鉴别诊断的几类疾病，再展开相应的检查计划［12］。
例如，一个 FUO 5 年的年轻女性，应首先考虑结缔组织病。从发病概率角度分析:①随发热时间的延长，感染性疾病逐渐减少，肿瘤和结缔组织病增加;②时间越长，年龄越小，结缔组织病所占比例越大。又如，对于一个发热 2 月余的老年人，则应首先考虑结核等特异性感染疾病、血液系统肿瘤和血管炎性结缔组织性疾病。从发病概率角度分析:①随着发热时间的延长，感染性疾病逐渐减少，肿瘤和结缔组织病增加;②发热时间越长，年龄越大，肿瘤性疾病所占比例越大;③老年人结缔组织病中巨细胞动脉炎占首位;④老年人FUO 中，随着热程的延长，实体瘤的比例减少，血液系统肿瘤的概率增加。因此，采用概率思维法，确定上述三个诊断方向，安排相应检查。在检查过程中如发现有特征性的信息，如血液检查发现与风湿免疫性疾病有关的抗体增高，则转而采用特征思维法，由原来的横向思维转为纵向思维，围绕风湿性疾病尤其是血管炎性疾病进行检查和治疗［13］。
4.2 概率思维的主要规律
4.2.1 热程与病因的关系:临床上短程发热时间 ＜2 周，中程发热2 周 ～2 个月，长程发热≥2 个月。随发热时间延长，感染性疾病逐渐减少，肿瘤和结缔组织病增加。感染性疾病平均热程81．3 d，肿瘤132．5 d，结缔组织病484．9 d。发热 ＞3 个月者，感染性疾病占21%。时间越长，年龄越大，肿瘤性疾病所占比例越大;时间越长，年龄越小，结缔组织病所占比例越大［13-15］。
4.2.2 性别及年龄与病因的关系:青年女性的 FUO 多考虑泌尿系感染和结缔组织病。29 岁以下的青年，结缔组织病所占比例较高，70 岁以上者则少见。50 岁以上者恶性肿瘤所占比例明显较高。女性发病率多于男性的疾病主要有泌尿系感染、红斑狼疮、胆道感染、肺外结核;男性多于女性的疾病主要有恶性淋巴瘤、肝癌、肺结核、阿米巴肝脓肿。
4.2.3 解热镇痛药效果与病因的关系:对肿瘤性发热可有明显退热功能，并可降至正常以下;对结缔组织病可略退热，但不能降至正常;对感染性发热多无明显效果。反复高热的患者给予解热剂时也可引起突然寒战，这是体温显著抑制后肌肉发生代偿性收缩的结果，注意不要和高热混淆。
4.2.4 感染性疾病概率:根据我们及其他学者既往研究结果［2，16-17］，如考虑感染性疾病，诊断概率依次为:①成年人:结核病(21．4%)，伤寒等特殊感染(18．2%)，局灶性脓肿(13．5%)，脓毒症(11． 6%);上述 4 种疾病占感染性FUO 的64．7%，占所有FUO 的38．0%。②老年人:局灶性脓肿占所有感染性 FUO 的 66． 5%，占所有 FUO 的36．2%;结核占16．7%，脓血症占9．3%。
4.2.5 肿瘤性疾病概率:根据我们及其他学者既往研究结果［2，16-17］，如考虑肿瘤性疾病，诊断概率依次为:①成年人:恶性组织细胞病(22.1%)，恶性淋巴瘤(21.3%)，急 性 白 血 病 (18.2%)，原 发 性 肝 癌(15.7%)，这4 种病占所有肿瘤的77.3%，占FUO 总数的13.9%。②老年人:实体瘤(25.9%)，恶性淋巴瘤(25.4%)，恶性组织细胞病(14.8%)。
4.2.6 结缔组织病概率:根据我们及其他学者既往研究结果［2，16-17］，如考虑结缔组织病，诊断概率依次为:①成年人:系统性红斑狼疮(31.9%)，风湿热(14.1%)，类风湿关节炎(13.2%)，成人 Still 病(11.7%)，上述 4种疾病占所有结缔组织病发热的71.8%，占 FUO 总数的10.3%。②老年人:巨细胞动脉炎居首位，占所有结缔组织病的25.5%;结节性多动脉炎占17%，混合型结缔组织病占15%，其次为皮肌炎占11%。
4.2.7 其他导致 FUO 的疾病: 药物热(29.7%)和功能热(12.7%)占少见发热疾病总数的 42.4%，占 FUO总数的1.4%。但是，约有 10%的 FUO 患者不能明确诊断，其中35 岁以下患者中约 96%最终会退热，但老年人仅 68%最终退热［18］。
法国哲学家和数学家帕斯卡曾说过，人只是自然界的一根脆弱的芦苇，但这是一根会思考的芦苇。总之，在FUO 这类疑难病的诊断中，应用哲学思维指导临床诊断，培养正确的临床思维，树立正确的思维方式，对明确诊断治疗十分重要。
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