当地时间6月21-25日，美国糖尿病学会（ADA）2013年会在美国芝加哥召开，在此届年会上，以二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂为代表的新型降糖药的研究成为大会热点之一。这些研究结果为糖尿病诊治方案的制定提供了大量的循证医学证据。在此收集有关DPP-4抑制剂沙格列汀的最新研究以飨读者。
沙格列汀+二甲双胍：低血糖发生率更低
糖尿病治疗应力争血糖达标并避免低血糖的发生，相关指南也强调血糖管理应关注低血糖后果。
应用DPP-4抑制剂沙格列汀的低血糖事件发生率如何？此次ADA年会上公布的一项观察期为104周的随机双盲对照研究评估了应用二甲双胍患者加用格列吡嗪或沙格列汀对低血糖发生率的早期影响。
研究共纳入858例在二甲双胍（≥1500 mg/d）治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）维持在6.5%~10.0%的2型糖尿病患者。患者按1:1比例随机加用沙格列汀（5 mg/d）或格列吡嗪（5~20 mg/d，在18周内根据最理想疗效或最大可耐受性调整用药剂量）治疗。
随访结果提示，沙格列汀组患者低血糖发生率明显低于格列吡嗪组（在第104周时，格列吡嗪组38.4%患者至少发生1次低血糖事件，而沙格列汀组此比例仅为3.5%，图1）。在治疗早期格列吡嗪组患者发生低血糖事件就多于沙格列汀组（图2），格列吡嗪组患者65%低血糖事件在用药10周内即发生，沙格列汀组仅7例患者在用药10周内发生低血糖事件。此外，格列吡嗪组患者发生低血糖事件的严重程度也高于沙格列汀组（表）。
降糖治疗中避免低血糖发生是一个重要治疗目标，本研究中格列吡嗪和沙格列汀的不同表现对临床治疗决策有重要启示作用。显然,与格列吡嗪+二甲双胍组比，沙格列汀+二甲双胍治疗低血糖事件（包括严重低血糖事件）发生率更低，安全性更好。
有心血管疾病病史或心血管疾病高危患者
沙格列汀具有良好疗效及耐受性
有心血管疾病史患者应用沙格列汀经验
为了评估有心血管疾病史患者应用沙格列汀的疗效及耐受性，一项事后分析纳入3项有关沙格列汀的随机、对照、双盲Ⅲ期试验结果进行分析，此3项研究包括沙格列汀+二甲双胍对比二甲双胍、沙格列汀+二甲双胍对比格列吡嗪+二甲双胍、胰岛素（单用或联用二甲双胍）+沙格列汀对比胰岛素（单用或联用二甲双胍）+安慰剂的疗效及耐受性比较。
结果提示，无论患者是否有心血管疾病史，沙格列汀均能有效降低患者HbA1c和空腹血糖；无论是否有心血管疾病史，患者不良事件发生率相似，各组间治疗相关不良事件和导致停药的不良事件发生率相似。值得注意的是，应用沙格列汀+二甲双胍的患者无确诊低血糖（指尖血糖≤50 mg/dl）的报告。此研究结果提示，无论2型糖尿病患者有无心血管疾病史，应用沙格列汀均耐受良好，不良事件发生率与安慰剂相似，且低血糖风险低，其临床应用值得期待。
心血管疾病高危患者应用沙格列汀经验
近期发表的指南都强调了2型糖尿病个体化治疗的重要性，强调应综合考量患者的低血糖风险及合并疾病（如心血管疾病）来制定治疗方案。一项数据来源于5项沙格列汀Ⅲ期临床研究（2项为沙格列汀5 mg单药对比安慰剂，3项为沙格列汀5 mg联合二甲双胍、格列本脲或噻唑烷二酮类药物对比安慰剂,观察期均为24周），入选患者平均年龄为55岁，平均体质指数（BMI）为30 kg/m2，根据Framingham评分（10年心血管风险＜20%或≥20%）分组。
研究结果提示，在第24周时沙格列汀组患者HbA1c、空腹血糖、餐后2小时血糖的改善程度都优于安慰剂组。对两组不同心血管疾病风险患者进行的分析提示，沙格列汀的降糖疗效及耐受性无明显差异，两组应用沙格列汀患者达到HbA1c＜7%的比例均较安慰剂高。在心血管疾病高危组中，应用沙格列汀或安慰剂的不良事件发生率相似。不同治疗方案及心血管疾病风险患者报告的严重不良事件（2%~5%）、低血糖（7%~8%）、有症状低血糖（指尖血糖≤50 mg/dl)发生率均相似，2例死亡为安慰剂组心血管疾病高危患者。
此研究结果证实，对于心血管高危患者沙格列汀疗效好，与安慰剂组不良事件发生率相似且未增加低血糖风险。人们期待SAVOR-TIMI 53将会能提供更多关于沙格列汀心血管安全性和心血管疾病高危患者疗效的确切信息。
联合治疗疗效及耐受性
对于应用二甲双胍+磺脲类药物血糖控制不佳的患者，加用西格列汀疗效如何？一项在本届年会上公布的安慰剂对照、为期24周的Ⅲb期临床试验给了我们满意的答案。研究结果提示，沙格列汀组2型糖尿病患者HbA1c较安慰剂组显著下降，且此疗效与患者的年龄（＜65岁，≥65岁）、种族（白种人或亚洲人）、基线HbA1c（＜8%，8%~9%，≥9%）、BMI（＜30 kg/m2，≥30 kg/m2）无关。不同患者应用沙格列汀或安慰剂不良事件发生率相似。此项研究结果提示“沙格列汀+二甲双胍+磺脲类”这种三联疗法有较好降糖效果，其疗效独立于患者基线HbA1c水平、年龄、种族或BMI水平存在。
除以上4项研究外，有关沙格列汀的研究还提示，无论是否联合他汀类药物治疗，沙格列汀都具有良好的降糖疗效及耐受性；成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）患者应用沙格列汀疗效及安全性俱佳。相信这些新公布的研究结果将为临床医师应用沙格列汀增加循证证据支持，使广大临床医师能够更好地应用此类新型降糖药物，让更多糖尿病患者从中受益。
（中国医学科学院阜外心血管病医院 李光伟）
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