6月28日，在北京国家会议中心天坛会现场，达比加群酯上市会隆重举行。首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授、复旦大学附属华山医院董强教授作为大会主席主持了上市会，暨南大学附属第一医院徐安定教授、上海交通大学医学院附属仁济医院李焰生教授做了精彩的大会发言，介绍了房颤相关性卒中的危害及预防现状、达比加群酯在房颤相关性卒中二级预防中的证据及应用。
房颤相关性卒中的危害
房颤是卒中的高危因素。著名的Framingham心脏研究结果显示，房颤使经年龄调整的卒中2年发生率增加4.8倍，高于心力衰竭（4.3倍）、高血压（3.4倍）和冠心病（2.4倍）。房颤所致卒中有其特殊性，有高死亡率、高致残率和高复发率的特点。以色列全国急性卒中调查（n=2175）显示，房颤卒中患者在卒中后7天、90天、1年、2年和3年死亡率相比无房颤卒中患者均显著增加。
而研究显示，中国房颤患者的卒中大部分（约89%）为缺血性卒中。Framingham研究发现，伴房颤较不伴房颤的缺血性卒中患者致残率显著升高。
这些数据都意味着房颤所致卒中，尤其缺血性卒中，危害更大，应予以积极预防，防止其发生。
研究显示，2/3由房颤引发的卒中可以通过适当的抗凝治疗进行预防，为此各大指南均推荐房颤患者积极抗凝，预防卒中再度发生。2010中国卒中二级预防指南指出，对于合并心房颤动（包括阵发性）的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）患者，推荐使用口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件（Ⅰ类推荐，A级证据）。2011美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA） 卒中二级预防指南建议对于有间歇或持续房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐进行抗凝治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。
中国房颤患者抗凝治疗率低，新型口服抗凝药物（NOAC）应势而生
中国房颤患病率为0.77%，现有30岁以上的房颤患者至少420万人，且日趋增加。CNSR研究显示，中国缺血性卒中合并房颤的卒中复发率为32%，卒中死亡率为34%，明显高于国外数据。相比之下，口服抗凝药物治疗率仅为14%，远远低于欧洲（EuroHeart研究，67%）和美国（ATRIA队列，55%）。2011年9月欧洲心脏病学会（ESC）年会上，希利（Healey J）在演讲中指出，中国患者更倾向于抗凝不足[国际标准化比值（INR）<2.0]，比例明显高于欧美和亚洲其他国家。深究原因，华法林抗凝效果不可预测、治疗窗狭窄、需进行抗凝监测并根据结果频繁调整剂量、与其他药物及食物的相互作用等局限性，均导致华法林临床应用困难，中国患者接受治疗率低。
在这一背景下，多个疗效至少与华法林相当、无需常规抗凝监测的NOAC研发成功。2012 ESC房颤管理指南更新指出，NOAC达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班较维生素K拮抗剂带来更好的疗效、安全性和便利性，因此，对大多数房颤患者应考虑给予NOAC（图）。
达比加群酯在房颤患者卒中二级预防中的证据
达比加群酯是首个在中国获得非瓣膜性房颤患者卒中预防适应证的新型口服抗凝药物，其疗效和安全性已经得到RE-LY研究的证实。RE-LY研究中，3623例（20%）患者在入组前曾患有卒中/TIA。结果显示，对有卒中/TIA病史和无卒中/TIA病史的患者，达比加群酯150 mg bid和110 mg bid都显示出较华法林更低的卒中和全身性栓塞发生率（表）。尤其是，与华法林相比，达比加群酯150 mg bid 降低既往有卒中/TIA病史患者发生再次卒中和栓塞事件达25%，体现了其在卒中二级预防方面较华法林的优势。安全性方面，与华法林相比，达比加群酯110 mg bid大出血（2.74%/年对4.25%/年）、颅内出血（0.25%/年对1.28%/年）和总体出血（14.49%/年对18.53%/年）的风险显著更低；而150 mg的颅内出血风险显著低于华法林（0.53%/年对1.28%/年），大出血风险与华法林相当。
RE-LY研究提示，无论既往是否有卒中或TIA病史，达比加群酯的疗效保持一致；卒中二级预防的结果与RE-LY研究整体研究结果总体一致。
达比加群酯临床应用建议
适应证
达比加群酯的适应证为预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞：既往有卒中、TIA或全身性栓塞；左室射血分数< 40%；伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级；年龄≥75岁；年龄≥ 65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。
重度肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）<30 ml/min]患者及临床上有显著的活动性出血、有大出血显著风险者等禁忌应用达比加群酯。
150 mg和110 mg剂型的选择
基于RE-LY研究结果，达比加群酯150 mg和110 mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。150 mg剂量较华法林更显著地预防卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和威胁生命的出血风险更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者。110 mg剂量提供与华法林同等的卒中预防作用，而且大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，例如老年患者，年龄≥ 80岁；合并使用具有相互作用的药物；出血风险高（HAS-BLED评分≥ 3分）；中度肾功能不全（CrCl 30~49 ml/min）。
抗凝活性的监测
单剂口服给药后，达比加群酯具有线性药代动力学特征，且具有较强的可重复性。同时，达比加群酯很少发生药物、食物相互作用，因此不需要常规监测抗凝活性。
遗漏服药的处理
若距下次用药时间大于6 h，仍能服用达比加群酯漏服的剂量。如果距下次用药不足6 h，应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量药物。达比加群酯一天两次的给药方案使得药物血浆峰浓度和谷浓度之间的波动缩小，保证了稳定的卒中保护疗效。
有卒中/TIA病史的房颤患者卒中风险等级最高，需要积极使用抗凝药物作为二级预防。达比加群酯在房颤卒中预防方面的显著疗效和安全性已得到RE-LY研究的证实：达比加群酯是目前唯一较华法林显著降低房颤患者缺血性卒中风险的新型口服抗凝药物，且同时降低出血性卒中以及颅内出血风险和危及生命出血风险。正确、规范使用达比加群酯，将有助于降低致残和致死率，改善房颤患者的远期预后。
（苏措 整理）
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