2013年7月12日，在临床肿瘤学新进展学术研讨会（Best of ASCO Event in China）进行期间，厄洛替尼（特罗凯）卫星会在上海召开。广东省人民医院吴一龙教授担任大会主席，中国香港中文大学莫树锦（Tony Mok）教授、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授及同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授分别发表精彩的报告。之后，会议讨论部分由吉林省肿瘤医院程颖教授担任主席，第二军医大学附属长海医院韩一平教授、复旦大学附属肿瘤医院常建华教授、浙江省肿瘤医院张沂平教授及苏州大学附属第一医院陶敏教授参与了热烈的讨论。
EGFR突变患者一线或二线应用TKI的差别
讲者：中国香港中文大学 莫树锦教授
对于存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线给予EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗被认为是一项标准方案。IPASS、First-SIGNAL、NEJGSG002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUX Lung 3等研究已证实，与常规化疗相比，EGFR-TKI一线治疗可使患者的肿瘤缓解率（RR）提高、无进展生存（PFS）期显著延长。然而，这些研究并未获得患者总生存（OS）期显著延长的证据。此外，研究亦表明，与EGFR-TKI一线治疗相比，二线治疗的疗效并无显著差异。因此，临床上，对于EGFR-TKI是否必须一线治疗也仍存在争论。
莫树锦教授就此指出，尽管与常规化疗相比， EGFR-TKI一线治疗似乎不影响患者的最终生存结局，且二线治疗的疗效与一线治疗相当，但进一步分析则可发现，这2种治疗方案实际上存在潜在的差别，由此更支持EGFR-TKI一线治疗。
首先，EGFR突变是NSCLC腺癌患者最重要的生物标志物，代表了独特的分子亚型；其也是肿瘤维持恶性程度和细胞存活所依赖的基因变异（肿瘤基因成瘾性），为主要癌驱动基因。EGFR-TKI如厄洛替尼等可对EGFR突变产生较高的亲和力，从而抑制EGFR信号通路，诱导肿瘤细胞应答。目前，多项临床研究已充分证实，通过EGFR-TKI一线治疗，不仅可抑制肿瘤生物学事件，如肿瘤基因成瘾性，还可实现快速且持久的肿瘤控制，改善患者的临床症状，从而提高生活质量（QoL）。
其次，如果选择一线化疗及EGFR-TKI二线治疗，患者则可能面临未等到接受治疗即死亡的风险。在一项比较EGFR突变患者接受厄洛替尼一线和二线治疗获益的研究中，最初符合入组标准的296例患者只有217例接受了厄洛替尼治疗，分析79例未接受厄洛替尼治疗患者的原因，部分由于在治疗前已死亡。OPTIMAL研究分层分析表明，与未接受EGFR-TKI治疗患者相比，接受EGFR-TKI治疗患者的OS期显著延长。
最后，对于中枢神经系统（CNS）转移患者，EGFR-TKI治疗可显著获益。欧洲一项回顾性研究表明，脑转移患者可从EGFR-TKI治疗中获益。一项前瞻性Ⅱ期临床研究评价了厄洛替尼治疗脑转移患者的疗效。该研究纳入48例脑转移患者，8例存在EGFR突变，结果显示，存在脑转移患者的PFS期为10.1个月，与存在脑外转移患者的PFS期相当。
检测在NSCLC靶向治疗中的作用
讲者：上海交通大学附属胸科医院 陆舜教授
检测在NSCLC靶向治疗中具有重要的意义。检测使NSCLC具有各自的分子分型，进一步为不同的驱动基因寻找到属于自己的靶向药物。如通过检测确定EGFR突变患者，一线应用EGFR-TKI可使患者的PFS期显著延长。而对于检测不存在EGFR突变且适合化疗的患者，可一线应用化疗，患者同样可显著获益。因此，检测可使NSCLC患者的治疗更个体化，而个体化的药物选择又提高了患者的RR和PFS期。
目前，为了明确驱动基因，多部指南亦要求NSCLC患者在治疗前进行相关检测。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南中要求考虑用EGFR-TKI进行一线治疗的NSCLC患者应进行肿瘤EGFR突变检测，以确定适合一线应用EGFR-TKI或一线应用化疗药物治疗。 2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南要求：进行个体化治疗决定前应具有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测；在疾病进展时应考虑重新检测；应系统分析EGFR突变状态，在晚期非鳞NSCLC患者组织中进行标准检测（Ⅱ，A）。2013年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南要求对于晚期NSCLC的治疗强调治疗前必须检测，并根据检测结果进行个体化药物治疗。根据2012年调查显示，中国NSCLC患者进行检测的比例仅为20%。临床上，制约EGFR突变检测的原因主要为：仅为愿意接受TKI治疗的患者检测；费用问题；医院无法检测；取材困难；认为检测对治疗无用等。陆舜教授指出，对于40%表示无法进行EGFR突变检测的受访医院，如何识别突变患者，使他们从TKI治疗中获益值得思考。
法国生物标志物研究项目表明，对NSCLC患者进行肿瘤特征性剖析是可行的。该项目对肿瘤特征描绘后，在46%的样本中发现了已知靶点，可有助于管理57%的NSCLC患者。此外，美国等亦开展了大样本的基因检测和筛查项目。分子靶点的多基因筛查将有助于临床实践，显著提高疗效，并为罕见驱动基因靶向筛选和药物研发奠定基础。
未来NSCLC个体化检测的发展将经历3个阶段：单基因检测、多基因检测及下一代基因检测（NGS）。在未来有可能实现的检测方法包括从血浆DNA检测EGFR活化突变作为可能的生存预测标志物及通过临床NGS揭示基因变异高发生率以指导NSCLC的靶向治疗。鉴于目前检测方法尚未成熟，故仍以组织检测为先，血液检测作为补充。
厄洛替尼应用的新思考
讲者：同济大学附属上海市肺科医院 周彩存教授
周彩存教授指出，厄洛替尼上市以来经历多项里程碑研究充分肯定厄洛替尼在NSCLC非选择性患者二线、维持或交替治疗及选择性患者（EGFR突变患者）一线治疗的疗效。未来，对于厄洛替尼靶向治疗，还可能存在较多值得期待的探索和思考。
多项研究已证实，对于EGFR突变脑转移NSCLC患者，厄洛替尼的药代动力学和疗效均具有优势。与大分子化疗药物相比，EGFR-TKI更易通过血脑屏障，使脑脊液（CSF）达到有效抑瘤浓度；EGFR表达可增加药物在肿瘤中浓聚。研究表明，在厄洛替尼给药后4~8小时，患者CSF即达到最大稳定浓度（130 ng/ml）。与吉非替尼相比，厄洛替尼的CSF渗透率及颅内浓度更高(Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2012, 70: 399）。厄洛替尼的颅内转移灶浓聚明显高于正常脑组织，药物减量至1/3仍持续有效，有效期达10.5个月。CTONG-0803等临床研究则表明，厄洛替尼治疗脑转移NSCLC患者可获得较好的RR。此外，研究表明，厄洛替尼治疗软脑膜转移NSCLC患者疗效亦优于吉非替尼（J Thorac Oncol 2013, 8: 1069）。
FASTACTⅡ研究表明，对于无法检测及肿瘤负荷较大患者，交替模式具有很好的耐受性，且全组和EGFR状态未知患者的PFS期均可显著获益。该研究纳入未经治疗NSCLC患者451例，分为2组，分别给予吉西他滨（第1，8天）+卡铂（第1天）+厄洛替尼（第15~28天），6周期后继续厄洛替尼（150 mg/d）治疗和吉西他滨+卡铂+安慰剂相同模式的治疗。主要终点为PFS期。结果显示，厄洛替尼交替组患者的PFS期显著延长（7.6个月对6.0个月，P＜0.0001）；对于EGFR无法检测的患者，厄洛替尼交替组患者的PFS期亦显著延长（7.1个月对6.0个月，P=0.0011）。综上所述，FASTACT模式可适用于突变率较高的EGFR状态未知患者。
在真实世界的临床实践中，基于荟萃分析，对于EGFR状态未知NSCLC患者，若无法耐受化疗、年龄较大、体能状态（PS）评分较差或受医疗环境限制，可考虑患者病理类型，通过选择后给予EGFR-TKI治疗。
OPTIMAL研究表明，不同基因突变类型NSCLC患者接受厄洛替尼治疗的PFS期可能存在差异。厄洛替尼在外显子（Exon）21突变NSCLC患者疗效或较Exon19突变NSCLC患者差。不同EGFR-TKI对Exon21突变NSCLC患者是否存在差异，还须等待CTONG-0901的结果。
（金灵 整理 ）
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