HBeAg血清学转换后，机体抗病毒的特异性免疫应答难以完全恢复，其主要原因可能是HBsAg的持续存在。
所以可以针对进一步减少慢性乙肝患者体内HBsAg水平设计相关的治疗方案，帮助恢复患者的免疫功能，实现HBsAg血清学转换，以达到持久的免疫学控制。
机体免疫紊乱与病毒成分的关系
慢性乙肝患者的免疫功能紊乱
机体的天然免疫和特异性免疫应答共同负责清除乙肝病毒（HBV），但同时出现的非特异免疫应答异常还会引起肝脏的慢性炎症和坏死，甚至导致肝硬化等一系列变化。
慢性乙肝患者体内的免疫功能处于紊乱状态。
一方面，HBV特异性T细胞的免疫功能低下，如免疫负调节成分增加（Treg、 MSDC、 PD1、 TGF-β、IL-10、 Bim等）、效应功能和增殖能力降低、细胞因子网络失衡等，造成机体无法有效清除病毒，导致体内HBV的持续复制。
另一方面，非HBV特异性CD8 T细胞、自然杀伤（NK）细胞、T辅助（Th）17细胞等的免疫反应增强，可造成肝脏的损伤。
慢性乙肝患者肝内有大量的非HBV特异性CD8 T细胞浸润，其增殖能力和产生白细胞介素（IL）-2的能力明显下降，而产生干扰素（IFN）-γ和肿瘤细胞坏死因子（TNF）-α等促炎因子的功能却未损伤，因而引起非特异性炎症损伤。
处于免疫活化期的e抗原（HBeAg）阳性患者，肝内IL-12、IL-15和IL-18表达升高而IL-10表达下调，导致NK细胞活性明显增加，体现在NK细胞的杀伤能力增强，而分泌IFN-γ的能力却未增强，造成肝脏损伤但却不能有效清除病毒。此外，NK细胞还可通过IFN-α上调TNF-α相关诱导凋亡配体（TRAIL）的表达，介导肝细胞的凋亡。
慢性乙肝患者肝脏内还有大量的Th17细胞浸润，并与病毒载量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和组织学活动度呈正相关，其分泌的IL-17主要通过促进髓样树突状细胞（mDC）和单核细胞分泌IL-1b、IL-6、TNF-α及IL-23等炎症因子来介导肝脏的损伤。
慢性乙肝患者免疫功能紊乱的原因
究竟是何原因导致了慢性乙肝患者的免疫功能紊乱？现有一些研究显示，HBV本身或其病毒成分与此有关。
目前认为，高水平的HBeAg是体内重要的耐受原，其全面诱导了机体针对细胞内核心抗原（HBcAg）特异性细胞免疫的耐受；HBeAg还可通过胎盘屏障，到达胎儿胸腺引起HBeAg/HBcAg特异性Th细胞的删除。
HBsAg可通过与单核细胞上特异性受体结合来抑制单核细胞活性，而且HBsAg可使mDC和浆细胞样树突样细胞（pDC）产生功能障碍。
HBsAg、HBcAg还可引起IL-23/IL-17轴反应增强，介导肝脏免疫损伤。
但是这些研究还远远没有阐明慢性乙肝患者免疫紊乱的机制。
究竟是HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg、DNA多聚酶中的哪些成分介导了机体的免疫紊乱？各个成分分别影响了哪些免疫应答的发生？这些本质的问题等待今后去回答。
大量HBsAg是抗HBV特异性免疫功能低下的主要因素
在慢性乙型肝炎患者中，高水平的HBsAg与抗HBV特异性的T细胞和B细胞免疫功能损伤有关，理论上，降低HBsAg水平应该可促进机体特异性免疫功能的恢复，并反过来促进HBsAg的清除。
大部分慢性乙肝患者在经过HBeAg血清学转换后，免疫功能会得到一定程度的恢复，但是仍然存在缺陷，不能完全清除病毒，此时体内HBsAg的水平仍然很高；当实现HBsAg清除或HBsAg血清学转换时，机体的抗HBV免疫应答功能才基本恢复正常。因此推测，可能是HBsAg抑制了机体的抗病毒免疫应答。
虽然尚无有力的证据支持HBsAg可直接抑制HBV特异性免疫应答，不过目前已经有一些研究提示HBsAg与HBV特异性免疫功能低下有关。
细胞免疫
雷纳特（Renate）等的研究提示，与健康人相比，慢性乙肝患者的mDC和pDC的比例虽基本正常，但mDC为T细胞提供共刺激信号的能力下降，分泌细胞因子如TNF-α的能力明显下降，后者的主要功能是促进DC的成熟和其诱导的T细胞的增殖。在该过程中，HBsAg和HBV DNA水平是高的，这提示可能是这两种病毒成分的存在损伤了mDC的功能。
另有研究发现，在慢性乙型肝炎的免疫耐受期和免疫清除期，HBsAg定量的水平很高，但机体抗HBV的免疫功能低下；而在低复制期，HBsAg定量的水平较低，但抗HBV的免疫功能有一定程度恢复；当机体HBsAg完全被清除之后，免疫应答基本恢复。这在一定程度上也说明，HBsAg可能与机体免疫功能低下有关。
体液免疫
体液免疫应答对控制HBV感染的贡献尚不清楚。在慢性乙肝患者中，因HBsAg水平过高而抑制DC的抗原提呈功能、CD4 T细胞功能缺陷，均可影响HBV特异性B细胞分泌表面抗体（HBsAb），或导致抗体亲和力不足或没有功能，不能发挥中和抗体的作用。但目前尚无直接证据证实HBsAg与B细胞功能缺陷有关。
抗HBV特异性免疫应答恢复有助提高HBsAg清除率
HBsAg滴度的降低可能解除了其对特异性B细胞和T细胞的免疫抑制，从而使机体的特异性免疫功能得以恢复，最终实现HBsAg的血清学转换，达到HBV的持久免疫控制。
赛托（Seto）等对74例慢性乙肝患者进行了长达10年的随访，这些患者均接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗，最终有7例患者实现了HBsAg的血清学转换，这与HBeAg阴性或阳性、HBV DNA定量及HBV基因型无关，而与HBsAg基线水平有很大关系——HBsAg基线水平越低，实现HBsAg血清学转换的几率就越高。
另两项对慢性乙肝患者的长期随访研究显示，血清HBsAg的稳定下降提示机体免疫系统功能在逐渐恢复，而且血清HBsAg≤100 IU/ml可预测患者可能发生HBsAg血清学转换，其敏感性和特异性分别为75%和91%。
多项研究表明，慢性乙肝患者抗病毒治疗后，随着HBV DNA和HBsAg下降，其CD4 T细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的免疫应答性有所恢复。
我们实验室的研究结果证实，HBsAg特异性B细胞功能恢复与HBsAg的血清学转换有关。
目前，国际上关于慢性乙肝的免疫学研究已经取得了巨大的进步，但是距离全面阐明相关的免疫发病机制还有较大的差距。近年来对HBsAg的基础和临床研究越来越重视，一方面，HBsAg对各种免疫细胞的作用机制的研究正在深入开展；另一方面，在临床上HBsAg作为抗病毒疗效和临床转归的预测指标也得到越来越广泛的应用，相信针对HBsAg的临床意义研究将会极大地推动人们对慢性乙肝的认识。[6640301]
(解放军三〇二医院肝病生物治疗研究中心 张学秀 徐向升 张政 王福生)
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