心率：不仅仅是心血管疾病的危险标记

对心血管疾病危险因素的持续探索

近年来，尽管在心血管危险因素（血压、血脂、血糖）的管理方面取得了重大进展，心血管疾病仍然是西方国家乃至中国的主要致死疾病。

当今对于传统危险因素的控制十分重视，但是心血管残余风险仍然很高。在临床实践中，有相当多不具有传统危险因素的患者发生心血管事件。心血管领域学者从未停止对新兴危险因素的探索与研究，例如“高同型半胱氨酸血症”、“绝经后女性的雌激素缺乏”都曾作为新的危险因素加以研究，但是随后的干预研究未能证实临床获益。因此，这些因素只能作为“危险标记（Risk Marker）”而非“危险因素（Risk Factor）”。

心率是基本的生命体征，与心血管疾病关系密切，却一直没有得到相应的重视。很多流行病学调查及临床研究显示心率与多种心血管疾病的预后相关，但传统的观点一直认为心率只是“交感激活”的窗口，是心血管疾病的危险标记，而不是独立的危险因素。这是可以理解的，因为我们一直缺乏“单纯干预心率”的手段，无法评估“单纯降低心率”的临床获益。β受体阻滞剂也可以起到减慢窦性心率的作用，但是由于这类药物还有很多其他的作用，因此，β受体阻滞剂的临床获益无法归因于单纯的心率降低。

伊伐布雷定作为特异性选择性窦房结If电流抑制剂，使“单纯降低心率”成为可能，相关的随机对照研究（RCT）结果使我们能够深入地研究心率与心血管疾病的关系。那么，心率是否能成为心血管疾病相关死亡的危险因素呢？

静息心率增快与心血管疾病的相关性

随访时间长达36年的美国Framingham研究结果揭示，无论对于男性或者女性来讲，静息心率增快者心血管死亡的风险明显增加。欧洲危险评分（SCORE）系统也把心率作为预测心血管死亡的基本参数。

INVEST研究纳入了22192例冠心病合并高血压患者，随访2.7年，发现心率与心血管事件之间的关系呈“J”型曲线，即静息心率在60次/分左右时终点事件发生率最低，而心率＞70次/分或<50次/分都明显增加死亡率（P<0.0001）。CIBISⅡ研究结果表明，与心率＞84次/分组相比，基线心率＜72次/分组患者死亡风险降低56%（P<0.01）。

这些证据一致地支持静息心率与心血管事件具有相关性。

心率增快与心血管疾病的病生理机制

心率增快可导致心肌耗氧量增加，同时由于心脏舒张期的明显缩短，会减少左心室充盈时间及冠脉灌注时间。前者造成心输出量下降，后者则影响心肌血供。

心率增快除了影响心脏，还会增加血流的剪切应力，对血管造成损害，促进粥样斑块形成，甚至诱发斑块破裂（图1）。

伊伐布雷定作为特异性、选择性的窦房结If电流抑制剂，能够起到“单纯降低心率”的作用。动物实验研究结果显示，给予伊伐布雷定会显著增加实验动物冠脉血流，并提高心脏每搏输出量。而对于载脂蛋白-E（Apo-E）基因敲除小鼠，伊伐布雷定干预则可以减少粥样斑块面积。

心率成为心血管事件的独立预测因子

BEAUTIFUL研究前瞻性检验了静息心率在慢性稳定型心绞痛中的预测价值。结果表明，在校正各种基线特征后，与＜70次/分组相比，心率≥70次/分的患者心血管死亡风险增高34%（P=0.0041）（图2），心衰入院风险增高53%（P=0.0001），因心梗入院风险增高46%（P=0.0066），血运重建风险增高38%（P=0.037）。静息心率每升高5次/分，心血管死亡风险增高8%（P=0.0005），强烈提示静息心率增高对于心血管事件的预测价值。

2010年在《柳叶刀》（Lancet）杂志发布的SHIFT研究是观察“单纯心率干预”对于慢性心衰患者临床转归影响的大规模随机双盲对照研究， 研究纳入来自37 个国家677 个中心的6505 例慢性心衰患者，患者静息心率≥70次/分，基线射血分数（EF）≤35%，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定治疗组，平均随访3.5年，主要终点为心血管死亡及因心衰恶化入院的复合终点。

该研究结果显示，在排除了年龄、性别、基础疾病等因素后，患者的基线心率是终点事件的独立预测因子，静息心率每增加1次/分，心血管死亡及心衰入院风险增加3%（P=0.014）。经统计分析表明：对于接受伊伐布雷定治疗的患者，心率下降越明显，终点事件发生率越低（图3）。伊伐布雷定组的临床获益正是根源于心率的降低。

心率干预能够改善临床转归

上述的SHIFT研究取得了令人振奋的结果，主要终点事件（心血管死亡及因心衰恶化入院）发生率显著下降18%（P<0.0001）， 心衰死亡率（P<0.0001）及心衰恶化入院发生率显著下降26%（P=0.014）。后续的分析发现，伊伐布雷定的生存获益不受患者年龄、心衰严重程度、合并用药等情况的限制。SHIFT成为心衰治疗领域里程碑式的研究。欧洲心脏病学会（ESC）2012年更新的心衰治疗指南将伊伐布雷定作为新药加以推荐。

BEAUTIFUL研究结果显示，对于心率≥70次/分稳定型冠心病合并左室收缩功能障碍患者，伊伐布雷定能够显著减少冠脉相关终点事件（急性心梗入院/不稳定型心绞痛/冠脉血运重建）。以上结果提示伊伐布雷定的临床获益与基线心率密切相关。

正在进行的SIGNIFY研究纳入19138例心率≥70次/分的稳定型冠心病患者，随机接受安慰剂及伊伐布雷定治疗，以心血管事件作为研究终点，其结果将于2014年ESC年会公布，我们非常期待这一史上最大规模的稳定型心血管疾病相关死亡干预研究能够给未来的冠心病治疗带来新的证据和启发。

总之，目前积累的证据和材料提示，心率不仅仅是心血管疾病的危险标记，而应该被当做重要的危险因素对待。特别是在慢性心衰领域，心率已经可以作为独立的危险因素。“心率干预”应该被整合到现代的心衰治疗概念中。我们期待未来在高血压、冠心病领域出现更多的相关研究和证据，不断地更新心血管防治的理念，从而不断地改善临床实践。 

(北京大学第一医院 霍勇)