肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一，是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞在分子生物学或基因方面呈现出的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、预后等各方面产生差异。同时，肿瘤的异质性生长所导致的个体差异也使得不同肿瘤患者对同一化疗药物的敏感性呈现明显的不同，治疗效果差别很大，这给肿瘤治疗工作带来了巨大挑战，使得肿瘤的治疗较其他疾病更加复杂和困难。
近二十年来，随着对临床肿瘤病理及分子生物学研究的深入，临床治疗肿瘤的理念正逐步从传统的“同病同治”，即“one fits all”的模式，向个体化治疗模式转变。1998年，美国FDA批准了第一种靶向治疗药物——曲妥珠单抗。自此，新型靶向抗肿瘤分子药物的研发与推广使肿瘤个体化治疗得以迅猛发展。随之应运而生的大量靶点检测手段和方法，帮助临床筛选靶向治疗的患者，进一步提高了此部分患者群的治疗获益，使个体化治疗的理念深入人心。
个体化时代的规范诊疗
通过检测生物标志物（即靶点）筛选出适应证患者是实现个体化治疗的重要前题。这一工作属于组织病理学的范畴，所有诊断都须出自有资质的病理病理医生之手。通过运用多种检测和检查手段，综合特征性的临床表现及肿瘤分子生物学特征，有助于检出个体间的差异，继而确认最佳治疗方案，开展针对性治疗，最终达到提高生存和改善生活质量的目的。
在个体化诊疗的临床实践中，检测和筛查体系的规范化非常重要。肿瘤的靶点检测需以病理诊断为基础，因此必须获取足量、合适的标本和采用相应的方法检测，才能确保结果可靠。
以肺癌为例，已经明确EGFR基因突变或EGFR高表达、BRAF突变、ALK融合基因等多种基因突变及其表达异常与肿瘤发生相关，并成为治疗靶点。对于这些异常的检测技术有蛋白水平检测（如IHC）及核酸水平检测（如ISH、FISH、基因测序、qPCR 、ARMS等），需要根据具体的情况选择检测方法。而且，不同的肿瘤需要不同的检测技术，对于检测标本的要求也不尽相同。实验室应建立多种检测技术，且均应有严格的质量控制。
为了实现这一目的，需要临床医生、病理医生、影像学专家等多学科的协作，并逐步建立医、患、研互信互动的转化医学体系，将肿瘤临床实践与肿瘤生物学数据紧密结合，为肿瘤个体化诊疗建立有效且可靠的基础，这样才能逐步实现将肿瘤转变为可治愈的“慢性病”的美好愿景。
肿瘤个体化诊疗强调多学科合作
先筛选患者再进行靶向治疗是肿瘤个体化诊疗的基本模式，在分子靶向治疗中，尤应重视学科间的合作。例如，曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者的有效治疗手段，而标本的规范处理、浸润癌和原位癌的有效鉴别、HER2常规送检及报告的正确诠释乃至最终治疗决策的确立都需要临床医生和病理专家的共同合作，缺一不可。
临床确定靶向治疗方案的前提是准确的筛选适用患者，不适用患者如错误地使用了靶向药物，不但无法获益，还需承受毒副作用及经济损失，因此靶点检测的准确性可靠性显得异常重要。从现有数据来看，尽管在过去的十几年中，我国病理检测技术有了突飞猛进的发展，多种分子病理检测技术得到普及，有的检测技术相对成熟和稳定，但患者筛查系统仍有待改善，主要原因是检测前标本的处理缺乏规范化，比如对需要IHC检测的标本没有及时固定、固定液与标本比例不够（手术室固定液不够了，少加点）或固定时间过长（没有及时送到病理科，或者周末手术、周一才送），需要进行分子诊断的标本未及时处理等，这些都会导致标本中作为检测靶点的蛋白降解、过度变性及核酸断裂；检测中缺乏标准化的检测流程和严格的质量控制（如标本的选择及对假阳性假阴性的鉴别）；检测后对于检测结果的正确评判和理解，以更好地指导临床治疗。因此，临床和病理科室之间需要经常沟通，了解彼此的检测和诊断要求，最终制定出最适合的个体化诊疗实践方案，为患者带来更多生存获益，同时也有效地避免医疗卫生资源的浪费，有效保障患者利益。
目前仍有许多患者还在接受单一的传统治疗，多学科合作仍有待推进。医院亟需建立多学科团队，以患者为中心进行综合诊治，寻求适合于不同患者的更有效的针对性治疗方法，结合基础医学、科学研究、临床试验以及临床实践，增强对肿瘤生物学特性的掌握，从而最终改善患者生存。
以患者为中心实现个体化诊疗
现有的肿瘤个体化诊疗存在多重挑战。首先，每例患者的基因构成均不同，剂量需求、机体对药物的反应性、药物基因组学等方面均有差异，因此需个体化衡量。另一方面，肿瘤具有高度异质性，原发肿瘤的基因变异并不能反映复发或转移灶的基因变异情况，且每个肿瘤都可能含有多种重要的亚克隆，如果不能识别所有亚克隆的特征，我们可能仅在管理肿瘤的一个亚群，而消除了优势克隆（dominant clone）后可能允许另外一种更具侵袭性的亚克隆生长起来，这也是个体化诊疗的难点。例如在慢性髓性白血病的治疗中，患者在治疗后可能出现治疗前没有的基因突变，很可能导致耐药的发生。在靶向治疗中，针对一个信号通路关键分子的靶向治疗可能导致肿瘤细胞在另外一个信号通路上发生突变，从而绕开被靶向药物阻断的通路。如果对患者个体在治疗前后，对原发灶、转移或复发灶进行活检以鉴定肿瘤的基因组特征，无疑将有助于对于疾病整体的认识，更有效地掌握疾病的发展变化以及明确耐药机制，为治疗方案的优化提供更好的依据。
目前对于肿瘤治疗，一方面我们有很多不同的治疗手段，包括放疗、化疗、分子靶向治疗等，而且新的有效治疗手段也在不断涌现。另一方面，每位肿瘤患者的临床及基因状况均有所不同，同一种治疗策略不同患者的治疗效果往往存在差异，这使得针对每例患者的合理治疗方案的选择更为困难且更具挑战性。因此，在肿瘤的临床治疗中，单学科的力量是不够的，需要开展以患者为中心的多学科的综合诊疗（MDT），这才是肿瘤治疗的最强模式（图）。
■小结
随着人们对肿瘤认识的不断深入，个体化治疗这一新的临床模式将是未来肿瘤治疗的发展趋势。针对不同患者的具体情况，包括临床因素、肿瘤的靶点状态等，制定出科学、合理的治疗方案，以获得最佳的治疗效果。
目前，我国患者的抗肿瘤诊疗距离个体化的目标仍有差距。为实现为患者量身定制更有针对性的治疗方案以提高临床治疗效果这一目标，临床医生与病理科等相关学科专家的多学科合作亟需加强。肿瘤治疗的最好模式是以患者为中心的团队诊疗，合理、有效地开展多学科合作可提高诊疗水平，最终使患者获益。
肿瘤个体化治疗，患者在等待，你准备好了吗？
(北京协和医院 张力)
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