7月27日，萌蒂（中国）制药有限公司丁丙诺啡透皮贴剂（若思本®）上市会在京召开，中日友好医院樊碧发教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院杨庆铭教授和北京协和医院曾小峰教授应邀担任主持。樊碧发教授在开幕致辞中指出，慢性疼痛促使中枢神经系统发生可塑性改变，使疼痛性疾病进展愈加难以控制，而及早控制疼痛至少可以控制这一过程的发展，丁丙诺啡透皮贴剂的上市将为中国慢性疼痛患者治疗带来新选择。
南京军区南京总医院徐建国教授、北京大学人民医院林剑浩教授、北京协和医院冷晓梅教授、美国精神病学和疼痛医学专家巴里·埃利奥特·科尔（Barry Eliot Cole）医生分别针对丁丙诺啡透皮贴剂的药效药代学特点、临床研究及慢性疼痛临床管理和经验分享进行了深入阐述。
■药效药代学特点 高效镇痛，出现戒断症状风险低
大会伊始，徐建国教授介绍了丁丙诺啡药理学特点。丁丙诺啡是半合成的阿片类镇痛药，结构与吗啡类似。在药效学方面，丁丙诺啡是μ受体部分激动剂，当量剂量镇痛强度是吗啡的75～100倍，其镇痛效应在临床镇痛应用剂量时未体现封顶效应，而其呼吸抑制等μ受体介导的副作用有封顶效应。此外，丁丙诺啡与阿片受体亲和力强，减弱了其他阿片激动剂作用，因而可降低戒断症状风险、减少发生药物滥用的可能性。在药代动力学方面，丁丙诺啡可经肝肠循环吸收，作用强度和作用时间在肝损害患者中可能会受到影响，而在肾损害患者中影响不显著。在临床应用方面，丁丙诺啡在全球30余年的临床应用表明其对缓解中重度疼痛安全有效，临床主要用于术后镇痛和爆发痛、慢性疼痛治疗及戒毒的维持治疗。
丁丙诺啡良好的皮肤渗透力、高效镇痛及疗效持久的药理学特性使得其适用于经皮给药，临床用于阿片类止痛剂不能控制的慢性疼痛治疗。丁丙诺啡透皮贴剂单次给药研究显示，在7 天贴敷期间，丁丙诺啡的血药浓度平稳，临床上达到稳定的镇痛效果后每7天更换一次贴剂；粘贴部位给药间隔期研究提示，为了获得药代动力学的持续性，同一部位再次给药前至少间隔3周。丁丙诺啡透皮贴剂绝对生物利用度为15%，5 mg、10 mg、20 mg贴剂的释放速率分别为 5 μg/h、10 μg/h、20 μg/h。此外，取下贴剂后血药浓度降低缓慢，因此可能出现戒断症状的风险较低，而且如果出现戒断综合征，通常是较轻的，一般2天后出现，最多可能持续至2周。贴剂含丁丙诺啡剂量低，首剂血药浓度达稳态需48～72小时，无法快速获得“欣快感”。与很多阿片类药物相比，滥用的可能有限。
■临床管理 阿片类药物是治疗OA的重要选择
随后，林剑浩教授介绍了骨性关节炎（OA）治疗情况以及丁丙诺啡透皮贴剂治疗OA的应用。OA是中老年人的常见病，疼痛是主要表现，也是造成患者功能残疾的主要原因，严重影响患者生活质量并增加社会负担。2010年中国OA诊断及治疗指南指出，控制疼痛是OA治疗的主要目标。非类固醇抗炎药（NSAID）是治疗OA最常见的药物之一。然而，NSAID可能增加老年患者消化道出血和溃疡的风险或诱发新的溃疡，因此，2012年美国老年病学会指南将老年患者列为使用NSAID高危人群。2005年欧洲抗风湿联盟（EULAR）髋关节OA指南指出，对于NSAID和环氧合酶-2（COX-2）抑制剂禁用、无效或无法耐受的患者，阿片类药物是非常有用的选择。2012年美国风湿病学会建议不愿意手术或手术禁忌的OA患者可使用阿片类药物治疗疼痛。相关临床研究显示，丁丙诺啡透皮贴剂可显著缓解多种类型疼痛，包括机械性疼痛和炎性/痛觉过敏；可显著缓解中重度OA疼痛，疗效非劣于曲马多、氨酚可待因，所需解救药物剂量低，安全性和耐受性与曲马多、氨酚可待因相当（Osteoarthritis Cartilage 2011, 19: 93）。另一项英国大规模研究显示，丁丙诺啡透皮贴剂的依从性优于可待因、双氢可待因以及曲马多（P＜0.01）（Clin Ther 2009, 31：1707）。
■临床研究 快速有效缓解疼痛，安全性和耐受性良好
既往日本两项多中心Ⅲ期临床研究显示，丁丙诺啡透皮贴剂用于变形性关节炎和慢性腰痛的长期维持治疗，可持续缓解疼痛，且安全耐受性良好。会议上，冷晓梅教授报告的一项中国Ⅲ期临床研究（投稿中）也表明，丁丙诺啡透皮贴剂能有效缓解疼痛，改善睡眠，疗效与盐酸曲马多缓释片相当。
该研究是一项多中心、双盲、双模拟、非劣效性临床试验，纳入≥4周中重度非恶性原因的慢性肌肉骨骼痛患者，其中意向治疗（ITT）269例，符合方案样本（PP）207例，这些患者对NSAID疗效欠佳，且在过去1周内平均视觉模拟评分（VAS）≥4分。入组患者按1:1比例随机分为丁丙诺啡透皮贴剂组和盐酸曲马多缓释片组，治疗程序包括3周的双盲剂量滴定期和5周的双盲维持治疗期。治疗结束后跟踪随访1周，每位患者的研究周期不超过11周。主要疗效终点为患者VAS评分的改变。
结果显示，在主要疗效终点方面，基线时两组患者VAS评分相当（P＞0.05），治疗结束后与基线相比两组差值和变化率均有统计学意义（P值均＜0.001），组间比较疗效相当（图）。在次要疗效终点方面，两研究药物对患者疼痛相关睡眠问题的改善程度相当（P＞0.05）。在安全性方面，两试验组不良事件发生比例相似，且不良事件多见于剂量滴定期。丁丙诺啡透皮贴剂组的皮肤敏感度与安慰剂相当（P＞0.05）；两组患者戒断症状均不明显。此外，研究结束时患者偏好的镇痛药调查显示，两组中均有＞70%的患者均首选贴剂镇痛治疗。
对于NSAID疗效欠佳而需阿片类药物控制疼痛的中重度肌肉骨骼痛患者，丁丙诺啡透皮贴剂能有效缓解疼痛，改善睡眠，疗效与盐酸曲马多缓释片相当，安全性和耐受性均良好。
■经验分享 全方位考量，滴定用药
Cole医生通过介绍4个慢性疼痛病例与参会者分享了丁丙诺啡透皮贴剂应用于慢性疼痛治疗的经验。首先，应全面考量患者先前阿片类药物的用药史，以及患者当前的一般情况和疾病情况。例如，对于从未使用过阿片类药物的中度持续性疼痛患者，丁丙诺啡透皮贴剂应从最小剂量（5 μg/h）开始，逐步递增至有效剂量，在至少3天后，初始剂量达到全部镇痛效应，则可将剂量增加；对于肾功能受损的患者，无需调整贴剂剂量；对于认知障碍患者，该贴剂使用方便；对于其他类型患者，视情况进行剂量调整。需注意的是，在同一部位使用丁丙诺啡透皮贴剂须间隔3周。其次，对于常见的不良反应如便秘、皮肤瘙痒，应给予对症支持治疗。最后，在停药方面，由于丁丙诺啡解离速度缓慢可持续镇痛长达1天，因此，应在去除贴剂24小时后再使用长效/控释阿片制剂。
■总结
丁丙诺啡透皮贴剂是一种高效镇痛、出现戒断症状风险低的阿片类药物，可用于阿片类止痛剂不能控制的慢性疼痛治疗。临床研究显示，丁丙诺啡透皮贴剂可有效缓解疼痛，安全性和耐受性良好。肾功能受损患者无需调整剂量。丁丙诺啡透皮贴剂在中国成功上市，有望为中国慢性疼痛患者带来新的治疗选择。（黄石）
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