利拉鲁肽对2型糖尿病患者胰岛功能恢复的作用
一般情况
患者男性，43岁，2012年11月18日来院就诊，主诉多尿、多饮、体重减轻6个月, 加重2个月。患者6个月前无明显诱因出现多尿、口干、口渴多饮、6个月内体重减轻8.5 kg，查空腹血糖（FPG）10.2 mmol/L，诊断为2型糖尿病（T2DM），间断自服二甲双胍0.25 g，bid，未监测血糖。2个月前上述症状加重，伴乏力，自测FPG 13~14 mmol/L，餐后血糖（PPG）20~22 mmol/L, 为求系统诊治来我院就诊。既往高血压病史2年、无冠心病史。否认胰腺炎史。患者平素生活不规律，喜熬夜、加餐，食欲好。出生体重4.5 kg。其父亲及叔父患有糖尿病。
查体
身高 183 cm，体重 98 kg，体质指数（BMI）29.26 kg/m2，腰围103 cm，臀围96 cm，腰臀比1.05。血压150/90 mmHg。甲状腺、心、肺、腹无著征。双下肢无水肿，双侧足皮温正常，双侧足背动脉搏动尚可。
辅助检查
入院时：尿蛋白（-）、尿酮体（-）。FPG 13.09 mmol/L、总胆固醇（TC）5.81 mmol/L、甘油三酯（TG）3.28 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.47 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.09 mmol/L。糖化血红蛋白（HbA1c）10%。糖化白蛋白（GA-L）23%。胰岛功能测定：0、30、60、120 min胰岛素分别为6.0、19.5、17.9、40.0 μU/ml，C肽分别为1.1、3.4、4.6、7.7 nmol/L。肝功能、肾功能、心肌酶学正常。甲状腺功能检查正常。眼底检查正常。双下肢动脉超声、双下肢神经传导速度检查、甲状腺彩超未见异常。腹部超声示中度脂肪肝。
诊断
2型糖尿病、血脂异常、肥胖症、脂肪肝、高血压病1级（高危）
治疗经过
嘱患者生活规律，控制饮食，适量运动；给予二甲双胍0.5 g tid po，利拉鲁肽（诺和力）0.6 mg qd皮下注射。同时给予调脂、降压治疗。患者使用利拉鲁肽1次后有明显恶心、呕吐1次，嘱患者清淡饮食后，患者恶心减轻，无呕吐，食欲明显减低。1周后查血糖FPG 7.2 mmol/l，PPG 11.4 mmol/l。患者自觉食欲下降、无明显恶心不适，饱腹感明显。嘱患者将利拉鲁肽加量至1.2 mg qd 皮下注射。患者无明显不适。2、4、8周随访血糖见表1，2周后嘱患者二甲双胍减量至0.5 g bid po；4周后患者自诉经常有心慌、饥饿感等低血糖症状发生，嘱患者停服二甲双胍；8周随访患者无明显不适主诉。12及24周随访结果见表2。24周血压130/80 mmHg，胰岛功能测定：0、30、60、120 min胰岛素分别为6.8、22.5、49.9、19.3 μU/ml，C肽分别为1.4、4.1、6.8、2.9 nmol/L。
■ 讨论
T2DM的病理生理和肥胖密切相关。此外，T2DM和肥胖均明显增加心血管疾病的发生风险。在T2DM及肥胖者中，肿瘤发生率也明显增加。所以，对于T2DM合并肥胖的患者，在降糖的同时，兼顾体重的控制显得尤为重要。有研究表明，T2DM患者体内胰高糖素样肽-1（GLP-1）浓度及作用均下降。即使糖耐量正常的肥胖者，其GLP-1的水平及功能也有不同程度的损害。GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽是T2DM治疗中为数不多能使体重减轻而取得额外收益的药物之一。肥胖者多伴有食欲亢进，胃排空增快。GLP-1受体激动剂通过调节中枢饱食感、抑制食欲，延缓胃排空，使摄食量减少，从而减轻体重。
本例患者为新发T2DM，病史短，同时伴肥胖、血脂异常、高血压等代谢异常，曾间断二甲双胍治疗，血糖控制不佳。患者胰岛β细胞功能较好，伴有胰岛素抵抗。因此，在选择降糖方案时应兼顾降糖、减重、改善胰岛素抵抗及保护残存胰岛β细胞功能。从目前T2DM降糖药物选择来看，二甲双胍可改善胰岛素抵抗，而GLP-1受体激动剂对于抑制胰高血糖素、调节胰岛α细胞功能失调、保护胰岛β细胞功能具有独特的优势。因此对于本例患者，我们选择利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，在治疗初始，患者出现了恶心、呕吐等消化道反应。有研究表明，使用利拉鲁肽后恶心、呕吐的反应和剂量无明显关系。在用药期间清淡饮食有助于缓解恶心、呕吐症状。本例患者改变饮食结构后消化道反应减轻。在使用二甲双胍联合利拉鲁肽治疗后，患者血糖下降明显，治疗期间出现低血糖症状后，嘱患者停用二甲双胍，继续使用利拉鲁肽1.2 mg每日1次，患者血糖控制平稳，未再出现低血糖症状，这和利拉鲁肽独特的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制相关。使用利拉鲁肽24周后复查，患者血压、血脂控制良好，体重明显减轻，胰岛功能结果显示，患者胰岛素抵抗有明显改善，胰岛素早相分泌有所恢复。
GLP-1受体激动剂通过血糖依赖性控制胰岛素分泌、恢复第一时相胰岛素分泌、延缓胃排空、调节摄食中枢以及抑制胰高血糖素分泌和减少肝糖输出等多种途径达到持续控制HbA1c并降低体重的临床疗效。平稳、持久降糖减重是GLP-1受体激动剂的优势。在降低血压、血脂及心血管风险方面，文献显示，利拉鲁肽不仅能够有效降低FPG、PPG及HbA1c，还能够显著降低患者血压，使患者心血管风险明显下降。可见，利拉鲁肽能为心血管系统提供更多的保护作用。
在药物临床使用的安全性方面，目前尚不能明确以肠促胰素为基础的此类药物与胰腺疾病的相关性，临床使用时，宜将患者TG控制在安全范围。糖尿病前期及单纯肥胖患者使用GLP-1受体激动剂的获益需要进一步循证医学证据的支持。
利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖T2DM患者
（哈尔滨医科大学附属第二医院 郭琳 李强）
一般情况
患者男性，35岁，7年前诊断为T2DM。间断服用二甲双胍、格列齐特缓释片，因生意应酬多，不能坚持饮食控制，血糖控制差，7年间体重增长20 kg。2013年3月查随机血糖为21 mmol/L，收入院调整治疗方案。既往有高血压病史7年，间断服用厄贝沙坦150 mg qd、硝苯地平30 mg qd，有高脂血症病史，未正规服药。
查体
血压140/90 mmHg，身高180 cm，体重135 kg，BMI 41.67 kg/m2，腰围113 cm，臀围103 cm，腰臀比1.09，心肺腹阴性，甲状腺无肿大，双下肢无水肿，四肢痛温觉无异常，足背动脉搏动正常。
辅助检查
FPG 14.05 mmol/L、PPG 22.28 mmol/L，负荷后胰岛素浓度：0、30、60、120、180 min分别为15.06、57.73、108.0、84.56、32.53 μU/ml，C肽：0、30、60、120、180 min分别为1.371、2.165 、3.804、3.706 、3.042 nmol/L，HbA1c 9.7%，TG 3.25 mmol/L、TC 6.56 mmol/L、LDL-C 4.46 mmol/L、HDL-C 0.83 mmol/L，血尿酸388 μmol/L，尿糖（4+）、尿酮体（-）、尿微量白蛋白/肌酐163.0 mg/g。天冬氨酸氨基转移酶（AST）83 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）80 U/L，腹部B超提示脂肪肝。
诊断
T2DM，高血压病，高脂血症，脂肪肝，肥胖症
治疗经过
患者为T2DM合并重度肥胖、高胰岛素血症、脂肪肝伴轻度肝损伤，食欲好、胃纳多。嘱其低糖低盐低脂饮食、增加运动，给予利拉鲁肽0.6 mg qd 皮下注射，二甲双胍0.5 g bid；同时加用多烯磷脂酰胆碱228 mg tid，水飞蓟素140 mg tid行保肝治疗；口服缬沙坦氨氯地平片1片 qd降压。利拉鲁肽治疗后患者有轻度食欲减退、无明显恶心呕吐。1周后复诊，FPG 6.9 mmol/L、2h PPG 10.7 mmol/L，血压135/85 mmHg；ALT降至70 U/L。调整利拉鲁肽至1.2 mg qd，二甲双胍用量不变。1个月时，患者自测FPG 5.1 mmol/L，2h PPG 7.2 mmol/L。2个月后一般情况好，血压120/80 mmHg，体重较治疗前减轻9 kg，ALT降至 52 U/L，TC 4.92 mmol/L、LDL-C 2.53 mmol/L、HDL-C 0.88 mmol/L、TG 1.7 mmol/L，HbA1c 6.7%，FPG 5.26 mmol/L、PPG 7.94 mmol/L，尿微量白蛋白/肌酐 35 mg/g，肾功能正常。
■ 讨论
糖尿病治疗应以减少糖尿病并发症及心脑血管事件为最终目标，治疗方案的选择应同时兼顾降糖、降压、降脂、减轻体重、抗凝、改善β细胞功能。利拉鲁肽具有抑制食欲、延长胃排空、减轻体重、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、保护β细胞功能、抑制胰高血糖素分泌等多重机制，并具有心血管保护作用，是T2DM患者综合治疗的理想选择。利拉鲁肽可有效降低T2DM患者的空腹及餐后血糖和HbA1c水平，持久有效地减轻体重，与二甲双胍合用时减重效果更明显，其葡萄糖依赖性的降糖模式还减少了低血糖的发生。
本例患者T2DM病史7年，一直不能坚持饮食控制，亦未接受规范治疗，合并重度肥胖、高胰岛素血症、血脂异常、脂肪肝、轻度肝损伤、高血压等多种危险因素。给予利拉鲁肽加二甲双胍治疗后，患者血糖明显降低、高糖毒性解除，胰岛素抵抗改善，同时食欲有所减退、胃纳减少、体重明显减轻、血脂水平降低，综合代谢指标改善。利拉鲁肽临床疗效肯定，治疗剂量在1.2 mg时患者受益更大,一般先从0.6 mg剂量起始，给药1周，可减轻胃肠道不良反应。另外，脂肪肝及其所致肝损伤是T2DM患者常见的合并症，有临床研究结果显示，利拉鲁肽可通过调整食欲、改善血糖、血脂、减重等多种途径改善患者的肝功能及脂肪肝程度；同时，肝损伤时利拉鲁肽的药代动力学无明显改变，其血药浓度甚至稍低于肝功能正常者，因此，利拉鲁肽剂量无需调整，但一定要定期检测肝功能变化，并同时给予保肝治疗。
简便的治疗方案使本例患者能够坚持用药，各项指标全面好转。在治疗期间未有低血糖发生，亦无明显胃肠道不适。长期获益正在观察之中。
(江苏省人民医院内分泌科 袁庆新)
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