由乳腺癌看 真实世界研究（RWR）

近年来，乳腺癌的发病呈现异质性，化疗方案各异，周期长短不一；放疗方式和放疗剂量方案较多；内分泌治疗难以坚持，存在随意停药甚至无服药意识，以及过度治疗；医疗资源分配及社保报销比例不均衡。这些因素都可能影响乳腺癌临床试验研究的设计和结果，进而影响临床实践的改变；因此，探索新的研究方法或许会更多规避风险因素，促进更加客观的结果产生。

真实世界研究（real world research，RWR）采用大样本，宽纳入和少排除，长期随访，注重真实性治疗的外部有效性和安全性，更贴近于临床实践，将循证医学的结果在临床实践中再次提取，发现差别，分析原因，进一步验证其可行性和正确性，鉴于此，真实世界研究逐渐受到青睐。本报特约四川大学华西医院乳腺外科郑鸿教授及其团队，以乳腺癌内分泌治疗为例，探讨真实世界研究与随机对照试验（RCT）的异同，及其在乳腺癌研究领域的利与弊。

真实世界研究（RWR）概述

RWR是指在较大样本量（纳入覆盖具有代表性的更广大受试人群）基础上，根据患者实际病情和意愿，非随机选择治疗措施，开展长期评价，注重有意义的结局进行治疗，以进一步评价真实性治疗的外部有效性和安全性。

RWR起源于实用性研究（pragmatic trial， PT），属于效果研究（effectiveness research）范畴，成为医疗管理者、医务工作人员及患者之间的信息传递纽带。

RWR涵盖范围较广，除治疗性研究之外，还可用于病因、诊断和预后等方面的研究，评价新药或检测方法的采用率、安全性、副反应及患者生存情况；描述新药或新方法的采用程度、适宜人群，探索可能适宜人群，发现新的、罕见的副反应，提供社会效益比，同时也为临床试验设计提供经验。RWR可采用观察性设计、横断面设计和队列设计等研究方法，分析患者的真实情况，和临床试验一起为临床实践服务。

真实世界研究在肿瘤领域现状

肿瘤领域应用现状

真实世界研究在心血管领域流行甚早，在肿瘤学研究方面则刚刚起步。

2010年，美国临床肿瘤学会（ASCO）报道了一项基于人群研究的结果，发现非小细胞肺癌术后辅助化疗的毒性和生存与临床试验结果相当，甚至修改药物剂量没有影响患者生存。最重要的是，临床试验提供的化疗方案循证医学级别越高，真实世界采用率也越高。

2012年，ASCO报道了真实世界肿瘤患者的生存期明显降低，接受FOLFIRI方案化疗的Ⅳ期结肠癌患者，中位生存期 16.1个月，较随机对照试验得到的中位生存期低30%。

信息登记系统

患者信息登记系统的迅速发展为RWR提供了崭新的平台，欧洲和北美应用甚早，从描述癌症的种类和发病情况到长期随访、疗效评价和指导个体化康复，采用前瞻性与回顾性相结合的信息收集方式，克服了回顾性研究中的选择性偏倚，最大限度地应用意向性治疗分析（ITT），使数据更加全面，结果更加真实。

美国加州癌症登记中心（California Cancer Registry）研究发现，仅0.64% （1566 / 244528）的癌症患者进入临床试验，黑人比白人比例更低 （0.48% 对 0.67%， P＜ 0.05）。多因素分析发现，下列因素是较少进入临床试验的独立预测因素：老年人（＞65岁）、早期、肺癌和胃肠道肿瘤。

同样，加州登记中心数据分析也证实了表皮生长因子受体（HER2）在乳腺癌预后中发挥着十分重要的作用，不同种族的乳腺癌发生率不全相同。

RWR与RCT的异同

随机对照试验（RCT）去除了混杂因素，是证实新药疗效的“金标准”，属于效力研究，在较短时间内，通过严格入排标准选择合适患者，采用标准化的治疗，得到干预的直接结果（表1）。

RCT的不足之处在于，经过严格的入排标准后，并不符合临床实践中患者特征，结果是否能直接应用于临床实践存在疑问。

此外，样本量大小决定了主要研究终点的检验效能，发生率低的事件很难在随机对照试验中证实。

美国研究显示，在医师日常工作中，只有少于5%的患者进入临床试验，且这些患者往往比较年轻，无并发症，有经济补偿；大部分患者未进入临床试验，而是在接受真实性治疗。

乳腺癌领域RWR现状

RWR应用于乳腺癌诊断 帕克（Paik）等的RWR发现，NSABP B-31中已经作为HER2阳性入组患者，有18%被中心实验室否认，虽然病例数较少，但促进了后来出台政策，规范化HER2检测。

RWR应用于乳腺癌治疗 美国布利斯（Bowles）研究显示，乳腺癌化疗中，29.6%的患者接受蒽环类，0.9%的患者单独接受曲妥珠单抗，3.5%的患者接受蒽环类联合曲妥珠单抗，46.5%的患者未接受化疗。

在导致心衰和（或）心肌病（HF/CM）风险研究中，蒽环类风险比（HR）1.4 ，曲妥珠单抗的HR为1.49，蒽环类联合曲妥珠单抗的HR为7.19。这项基于人群的大样本（12500例）研究补充了蒽环类和曲妥珠单抗药物的安全信息。

RWR应用于预测患者预后 2012年，ASCO报道瑞士一项纳入42670例乳腺癌患者的研究显示，相比无淋巴结转移的患者，淋巴结转移数目≥10，对侧乳腺癌的风险明显增高（HR为1.8），为进一步探索提供方向。

RWR应用于临床试验研究结果检验 一项基于电子病历表和传统病历的RWR发现，乳腺癌患者接受氟尿嘧啶（5-Fu）-表柔比星-环磷酰胺序贯多西他赛（FEC-D）治疗，51.3%的患者经历了中性粒细胞减少伴发热，多数发生在第4个周期；35%的患者接受预防性集落刺激因子治疗，中性粒细胞减少伴发热显著性降低（6.4%对31.4%），作者建议，临床试验的研究结果应用于临床实践还需要仔细进行和详细审查。

■链接 真实世界研究未来挑战

RWR在迎来曙光的同时也面临着巨大挑战。首先，从事RWR的学者间需要建立良好的关系；其次，需要创造出高水平的研究结果，吸引更多的学者；第三，建立信息共享平台，引导高质量研究。

(四川大学华西医院 胡前程 郑鸿)