病例简介
患者女性，56岁。
2009年8月
因右侧鼻塞行鼻内镜检查示鼻腔内肿瘤，取活检病理示恶性黑色素瘤。
2009年9月4日
行全麻下右鼻内镜术，术中将肿瘤大部切除。术后建议患者行放疗及免疫治疗，但因患者抑郁症复发未行治疗。
2010年6月
患者再次出现鼻塞，少量鼻衄，右侧眼球外凸，视物模糊。复查CT示病变复发，因病灶较大，难以完整手术切除，来我科就诊。
入院检查
查体
右眼球外凸，外斜视，内收受限，右眼视力下降。
鼻窦CT
2010年6月22日
右鼻肿瘤术后；双侧鼻腔、筛窦软组织肿块占位，广泛侵犯右后鼻孔、鼻咽腔、右眼眶、双侧蝶窦前壁等，与2010年3月复查比较，肿块明显增大；双侧多发鼻窦炎（图1）。
诊断
鼻腔恶性黑色素瘤术后复发。
治疗及疗效
新辅助治疗
2010年6月至8月
患者在我科行鼻腔及副鼻窦病灶放疗，对靶区双侧鼻腔、筛窦、蝶窦、右侧上颌窦、鼻咽部行调强适形放疗（IMRT），治疗至50 Gy/25次后，针对残余病灶加量至54 Gy/27次。
同步吉西他滨+重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）+白介素-2（IL-2）生物治疗，具体用药为：吉西他滨 1.4 g，d1，8； rhGM-CSF 75 μg，1天2次； IL-2 100万IU，1天1次，d4~7，d11~14。治疗期间骨髓抑制Ⅰ度，口腔黏膜炎Ⅱ度，经对症处理后好转。
放疗1个月后复查CT，提示除右侧筛窦有残留病灶外，其余部位病灶完全消失（图2）。患者视力恢复正常，右眼球回位，无远处转移。
手术
耳鼻喉科为患者行右侧筛窦残留病灶手术切除，患者术后恢复好，达到完全缓解。
术后
患者因经济原因，未再继续行生物化疗。半年后出现肝转移，但原发病灶未再出现复发。
MDT讨论
根据2010年第7版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，此患者恶性黑色素瘤的分期为T4aN0M0，Ⅱb期，治疗原则是以手术为主辅以放疗、免疫治疗等。
此患者为头颈部黏膜相关的恶性黑色素瘤，由于解剖关系的影响，患者就诊时肿瘤已广泛浸润，累及筛窦和右侧眼眶，导致患者视力下降及眼球移位。
有文献报告，头颈部恶性黑色素瘤与皮肤恶性黑色素瘤的生物学行为稍有不同，对放射敏感性高于皮肤恶性黑色素瘤。因此考虑到患者眼球功能保护的问题，经多学科讨论，并与患者及家属充分沟通，建议先行新辅助治疗，而后根据肿瘤退缩情况决定是否行手术治疗。
新辅助放疗
原放射治疗所包括的预防区范围为双侧鼻腔和副鼻窦，后程根据肿瘤残存情况，加量至54 Gy/27次，此剂量的设定是为了保护眼睛，不引起严重的放射性视神经及眼晶体等的损伤，但对于可见肿瘤，此剂量远远不够。新辅助治疗后，肿瘤明显缩小，大大减小了手术难度和创伤，因此可通过手术切除新辅助治疗后残留病灶，从而达到完全缓解。
生物化疗
恶性黑色素瘤一直被认为是化疗抵抗的肿瘤，化疗一般用于中晚期患者的姑息治疗，而作为辅助治疗的疗效尚有待临床进一步证实。常用的化疗药物有达卡巴嗪（DTIC）、替莫唑胺（TMZ）、福莫司汀、顺铂（DDP）、卡铂、紫杉醇等，但有效率仍不理想。
研究表明，吉西他滨+GM-CSF+IL-2在结肠癌、恶性黑色素瘤等多种肿瘤的治疗中，通过调节免疫细胞的活性发挥明显的抗肿瘤作用。本例患者即采用这种生物化疗的思路，与放疗同步，患者耐受性良好，且疗效显著。
恶性黑色素瘤是高度恶性的难治性疾病，主要治疗手段为根治性手术切除、辅助放疗及免疫治疗等，但仍然非常容易复发转移，且再程治疗效果差。原发于头颈部黏膜恶性黑色素瘤占全身恶性黑色素瘤的22%～32%，较皮肤恶性黑色素瘤侵袭性强、恶性度高、易误诊、预后差。头颈部黏膜恶性黑色素瘤最常见于鼻腔、鼻窦，约占69%左右，其次是口腔和喉。在治疗上其不同于皮肤恶性黑色素瘤的一个特点是由于解剖位置复杂，难以采取扩大根治术，而往往只能采取姑息性手术及术后放化疗及免疫治疗。
本例患者治疗的亮点是多学科讨论，患者初诊时根据其疾病特点、肿瘤生长部位及范围，参考美国NCCN指南，按照循证医学证据个体化地制定患者的治疗方案，发挥各专业的特长，使患者获益。患者经过新辅助放疗及生物化疗，鼻腔副鼻窦肿瘤明显缩小，仅残留部分筛窦病灶，而此部位恰好可以采取手术治疗，从而达到完全缓解。
■评论
头颈部黏膜恶性黑色素瘤治疗新思路
在头颈部黏膜恶性黑色素瘤治疗中，手术依然有重要地位。但由于解剖位置特殊，不易早期发现，患者就诊时多肿瘤较大，浸润广泛，且周围毗邻重要的组织结构，不易行扩大根治术。近年来靶向治疗也取得了一定疗效，但由于费用昂贵，尚无法广泛使用。因此，综合治疗至关重要。
辅助治疗
在我国，该疾病采取手术+辅助治疗的占绝大多数。但大多数患者常无法采取根治性手术治疗。即便术后行辅助放化疗、免疫治疗等，由于其治疗敏感性较差，残留病灶仍有可能无法控制；且由于肿瘤生长迅速，围手术期即有可能发生肿瘤转移。因此，对于无法采取扩大根治术的患者，必要时可行新辅助治疗。
新辅助治疗
对于肿瘤较大、浸润范围广泛的患者，新辅助治疗可能更具有如下优势：手术前肿瘤血供较好，放化疗敏感性较高，且不良反应较小；可在术前对远处微小转移灶给予治疗，从而可能减少远处转移的风险；可使部分患者肿瘤缩小，达到降期的目的，从而增加手术成功率。
当然，新辅助治疗也有其弊端，如肿瘤对新辅助治疗不敏感，部分患者出现肿瘤进展，从而失去手术机会。因此，应与患者及家属充分沟通，谨慎选择治疗。
截至目前，我院已采用新辅助放疗+生物化疗联合手术治疗头颈部恶性黑色素瘤患者3例，均成功降期，既保留了器官功能，又达到很好的肿瘤控制，目前均在随访中。
生物化疗
肿瘤生物化疗是生物治疗和化学治疗联合应用于 肿 瘤 的 全 新 综 合 治 疗 模 式，目前在恶性黑色素瘤的治疗中占有重要的地位。
多项研究表明，吉西他滨+GM-CSF对进展期结肠癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等具有免疫调变作用。加入IL-2等诱导免疫应答的细胞因子，发挥协同作用。而且大量的临床前期和临床研究已证明，IL-2本身具有抗肿瘤活性，大剂量IL-2已于1998年被批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤。这种生物化疗方式经济、不良反应小、疗效明显，可作为进一步研究的方向。
评论