病例1
患者A，男性，64岁。因“诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）7个半月，寻求进一步化疗”于2013年4月15日入院。
现病史 患者7个半月前因咳嗽、咳痰，行胸部计算机断层扫描（CT）检查，示纵隔多发肿大淋巴结。行淋巴结穿刺活检，病理示：可见圆形中等大小淋巴样细胞浸润，个别细胞较大，免疫组化染色结果为嗜铬粒素A（-）、突触素（-）、CD56（-）、甲状腺转录因子-1（-）、细胞角蛋白（-）、p63（-）、CD20（+）、CD3（-）、CD79α（+）、CD10（-）、PAX-5（+）、Bcl-6（+）、多发性骨髓瘤癌基因1蛋白（-）、CD30（-）、CD15（-）、CD68（-）、Ki-67（50%+）。行右主支气管活检，病理示：小块黏膜组织中可见中等大小淋巴样细胞浸润，免疫组化染色CD20（+），支持B细胞淋巴瘤诊断。结合病史，初步诊断为NHL（弥漫大B细胞淋巴瘤）。
患者曾于2012年10月1日接受EP方案化疗（第1~2天，顺铂60 mg/d、依托泊苷170 mg/d；第3天，依托泊苷170 mg/d），于同年10月22日、11月20日、12月20日以及2013年1月30日、3月14日接受R-CHOP方案化疗（第1天，利妥昔单抗600 mg、地塞米松15 mg；第2天，环磷酰胺 1300 mg、表柔比星60 mg、地塞米松15 mg，长春地辛4 mg；第3天，表柔比星40 mg、地塞米松15 mg；第4天，地塞米松15 mg）。化疗前检查示：乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）（-），HBV核心抗体（HBcAb）（+），HBV DNA＜（5.0E+2） IU/ml。化疗初期肝功能检查未见异常（表）。否认慢性乙型肝炎（CHB）病史。
入院后检查及治疗 入院后检查示：肝功能异常，HBV复制（表）。入院诊断：NHL（弥漫大B细胞淋巴瘤），CHB急性发作（HBV再激活）。因患者肝炎处于活动期，不适宜化疗，给予抗病毒治疗（恩替卡韦0.5 mg/d），现肝病科门诊随诊中，病情稳定。
病例2
患者B，女性，52岁。因“面部红斑1年半，呕吐、巩膜黄染10天”于2005年3月7日入院。
现病史 患者1年半前无诱因出现面部红斑伴口腔溃疡、脱发、光过敏、双膝关节肿胀。4个月前被诊断为系统性红斑狼疮（SLE），接受泼尼松、羟氯喹治疗后症状缓解。10天前受凉后出现恶心、呕吐、腹胀，巩膜黄染，不能进食，自行停用激素。否认乙型肝炎病史。
入院后检查及治疗 入院后检查示：免疫系统指标稳定，ALT、AST升高明显，总胆红素（TBIL）、结合胆红素（DBIL）升高，凝血功能差，HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV DNA为（2.47E+8） IU/ml。患者入院后第5天出现肝性脑病，第7天出现进行性血小板降低，第9天出现腹水（图1）。虽经积极保肝、抗炎、抗病毒（拉米夫定）、抗肝性脑病、血浆置换及对症支持治疗，患者于入院第14天死亡。死亡诊断：慢加亚急性肝衰竭，CHB急性发作（HBV再激活），弥漫性血管内凝血（DIC），SLE。
病例3
患者C，男性，40岁。因“间断腹胀伴排气排便不畅，便中带血5个月”于2006年6月1日首次入院。
既往检查 患者2年前检查示HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），间断检查肝功能正常。
入院后检查及治疗 结肠镜检查示：进镜15 cm处肠腔狭窄，环周黏膜不规则隆起，暗红色，接触后渗血。临床诊断：慢性不完全性肠梗阻，直肠癌，慢性HBV感染（HBsAg携带状态）。患者于同年6月5日接受直肠癌根治术，病理示：直肠-乙状结肠交界处低分化腺癌（溃疡型），侵及肠壁全层（T3N1M0）。于6月20日、7月6日及7月29日接受FOLFOX7方案化疗（奥沙利铂200 mg静注2 h、亚叶酸钙600 mg静注2h、5-氟尿嘧啶4 g持续48 h泵入，14天~21天为1个周期），化疗过程中监测肝功能。3次化疗后，患者出现肝功能异常：ALT、AST分别由14 U/L、17 U/L（基线）升至246 U/L、108 U/L，HBV DNA由＜（5.0E+2） IU/ml（基线）升至（3.419E+3） IU/ml，化疗终止。临床诊断为直肠癌术后，CHB急性发作（HBV再激活）。于8月15日起给予患者拉米夫定100 mg/d抗病毒治疗，1个月后复查，肝功能恢复正常，HBV DNA水平降至检测限以下。继续上述方案化疗共7次，同时行抗病毒治疗，抗病毒药应用至化疗结束后6个月，全疗程肝功能稳定。患者化疗期间ALT、AST及HBV DNA变化情况见图2。随访7年，患者肝功能稳定，HBV DNA水平低于检测限。
■ 专家观点
概念
HBV再激活，指先前非活动性或已康复的HBV感染者突然出现血清HBV DNA升高，常伴有肝炎活动、转氨酶水平升高，可导致临床明显的急性肝炎，严重者可出现急性肝功能衰竭甚至死亡，临床易误诊为药物性肝损害。
HBV再激活可以是自发的，但绝大多数因癌症化疗、免疫抑制治疗或免疫状态变化而激发。
目前，通常以HBV DNA水平作为HBV再激活的判断标准。HBV再激活被定义为在化疗和（或）免疫抑制治疗过程中或之后出现的HBV DNA升高超过1个log值，或其绝对值＞108 IU/ml，或原HBsAg（-）者连续两次检测出HBsAg（+）。
机制与表现
在免疫抑制治疗或化疗过程中，机体的免疫功能受到抑制，病毒复制与机体免疫反应之间的平衡被打破，HBV在体内大量复制并感染更多的肝细胞。例如，HBV DNA中含有糖皮质激素的应答元件，糖皮质激素可激活HBV基因表达，使HBV复制再度活跃；利妥昔单抗可导致成熟B细胞减少，使其终末分化而成的浆细胞亦减少，继而抗体产生下降，引起继发性体液免疫功能障碍，从而诱发HBV再激活。
当免疫抑制剂或化疗药物减量或停药后，机体的免疫力逐渐恢复，免疫重建导致受感染肝细胞被细胞毒性T细胞攻击，造成肝脏的炎症、坏死。HBV再激活导致肝损伤多发生在停药后，亦可发生在用药过程中。由于HBV在肝细胞内大量复制，干扰了细胞的正常代谢，引起细胞缺氧致肝细胞凋亡、坏死，肝组织受到破坏，从而导致最显著的病理变化特征——门管区纤维化。
HBV再激活的典型病程分为3个阶段：HBV复制增加期、肝损伤期及恢复期（图1）。
第1阶段指用免疫抑制剂或化疗药物后不久，随病毒复制的突然增加而启动再激活，HBeAg（-）患者血清中可再度出现HBeAg（+）；第2阶段发生于免疫抑制剂和（或）化疗药物减量或停药后，肝细胞损伤或肝炎出现，表现为血清转氨酶升高，出现肝炎相关症状，严重者出现肝功能衰竭，HBV DNA水平于此阶段开始下降；第3阶段为恢复期，肝损伤缓解，HBV DNA恢复至基线水平。当然，并非所有HBV再激活患者均经历上述完整的3个阶段。部分患者HBV DNA升至高水平，但无免疫重建，不出现肝损伤，这些患者通常不能完全恢复，常见于长期应用免疫抑制剂者；还有部分患者肝炎活动持续存在，发展成不同程度的慢性肝炎。
HBV再激活的临床表现差异很大，HBV复制增加期HBV DNA水平升高，临床无症状；肝损伤期与恢复期的临床表现可从无症状的轻度ALT增高，直至出现暴发性肝衰竭甚至死亡。
前述病例中，患者A、C均无明显症状，多次化疗（第6次，第3次）后常规检查示ALT增高，进一步检查示HBV再激活，虽化疗被迫中断，但因发现及时，在补救性抗病毒治疗后病情得以稳定。其中患者C在抗病毒治疗的同时顺利完成化疗，随访7年肿瘤无复发，CHB病情稳定。而患者B因激素治疗4个月后出现消化道症状（恶心、呕吐、腹胀、黄疸）停药，临床迅速出现肝性脑病、腹水、DIC，检查提示HBV再激活、肝功能衰竭，终因慢加亚急性肝衰竭而死亡。当然，其肝衰竭可能是多种因素共同作用的结果，临床上不能排除SLE肝损害与药物性肝损害的共同参与。
发生率与危险因素
慢性HBV感染者接受免疫抑制治疗或化疗后，HBV再激活而导致肝炎活动或肝衰竭的发生率不一，约为14%~67%。
HBV再激活是否发生可能由宿主基础病毒感染状态、药物、罹患疾病种类及病毒本身等因素决定，其中罹患疾病种类与药物的影响最大。免疫抑制剂使用前HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBV DNA＞（2.0E+4） IU/ml是HBV再激活的危险因素；化疗方案中含皮质类固醇、单克隆抗体及蒽环类抗生素以及药量大、疗程长可显著增加HBV的再激活率。在罹患疾病种类中，接受化疗的淋巴瘤最常引起HBV再激活，其次为乳腺癌、肺癌等。与HBV再激活相关的药物见表。
目前，国内外报告的HBV再激活者绝大多数为应用利妥昔单抗者，表明利妥昔单抗可能会增加HBsAg（-）、HBcAb（+）患者HBV激活风险。本文中，患者A用药前HBsAg（-）、HBcAb（+）、HBV DNA（-），应用利妥昔单抗及激素化疗6个周期后，出现HBV再激活，表明持续的免疫抑制更易导致病毒激活。
预防
HBV再激活造成的不良后果临床并不少见，因此各权威机构分别在指南中提及相关内容，接受免疫抑制治疗、化疗的HBV感染者的预防性抗病毒治疗得到业内的共识。
《中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年）》明确指出：①对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制治疗的患者，应常规筛查HBsAg。若HBsAg（+），即使HBV DNA（-）、ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类似物；对HBsAg（-）、HBcAb（+）患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞的单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA与HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗（图2）。②在化疗或免疫抑制治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间。对于基线HBV DNA＜2000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制治疗后，应当继续治疗6个月；基线HBV DNA水平较高（＞2000 IU/ml）的患者，停药标准与免疫功能正常CHB患者相同。③对于预期疗程≤12个月的患者，抗病毒治疗可选用拉米夫定或替比夫定；对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦。④核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。⑤干扰素有骨髓抑制作用，应避免选用。
对于停药标准，各指南间还有差异。
《亚太肝脏研究学会（APASL）慢性乙型肝炎治疗指南（2012年）》建议抗病毒治疗应持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月；《欧洲肝脏研究学会（EASL）慢性HBV感染管理指南（2012年）》则建议，对于HBsAg（+）者，无论其HBV DNA基线水平如何，免疫抑制治疗结束12个月后方可考虑停药；《美国肝病研究学会（AASLD）慢性乙型肝炎临床指南（2009年）》与《中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年）》推荐，对于基线HBV DNA＜2000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续抗病毒治疗6个月，而对于基线HBV DNA水平较高（＞2000 IU/m1）的患者，停药标准与免疫功能正常CHB患者相同。
目前，有关HBsAg（-）、HBcAb（+）患者是否需要预防性抗病毒治疗尚有争论。建议对此类患者常规进行HBV DNA检查，及时发现HBV感染者与携带者，治疗过程中密切监测HBV DNA及肝功能。由于HBcAb（+）亦有可能是HBV隐匿性感染，因而最新的《美国国家癌症综合网络（NCCN） NHL治疗指南（2010年）》强调，对HBcAb（+）患者应直接给予预防性抗病毒治疗，应用利妥昔单抗联合化疗时的安全治疗策略是加强相关监测，给予预防性、足疗程的抗病毒治疗及及时的乙型肝炎疫苗接种。
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