在临床上，为了获得理想的治疗效果，或治疗患者同时存在的几种疾病，往往需要联合用药，此时，一种药物的作用可能因为其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药物的疗效发生变化或产生药物不良反应，这就是我们常说的药物相互作用（Drug Interaction，DI）。
不仅在国外，国内也有严重DI案例的报道。本文将介绍两例国内报道的严重DI案例，以提示医务人员重视药物相互作用，特别是有临床症状的严重药物相互作用，更好地保障患者的用药安全。
北京大学肿瘤医院药剂科 焦园园 张艳华
案例1 碳青霉烯-丙戊酸钠相互作用引起的癫痫发作
患者女性，31岁。主因“ 右乳癌改良根治术后3年7个月 ，发现脑、骨、肺转移”，为进一步治疗入院。
患者既往曾行右侧乳腺癌改良根治术，术后行辅助化疗。诊断脑、骨、肺转移后，先后行全脑放疗及多西他赛化疗，同时规律使用帕米膦酸二钠治疗骨转移。一般状况好，未诉明显不适。患者因脑转移引起癫痫大发作，规律口服丙戊酸钠，剂量为0.8 g/d（早0.4 g，午0.2 g，晚0.2 g），控制平稳。入院第29天（D29）起，患者出现不明原因发热，体温最高达39°C，先后使用头孢替安及莫西沙星抗感染，效果不明显。血培养结果阴性，化疗推迟。D34考虑患者存在深静脉置管危险因素，拔除锁骨下静脉置管，更换抗生素为亚胺培南西司他丁（0.5 g，q 8h）。患者次日（D35）0：30 am无诱因出现右上肢抽搐，意识清楚，不伴大小便失禁。立即予安定抗癫痫、脱水、地塞米松对症处理。持续1分钟后，患者症状缓解。夜间安静入睡。
次日查房时，药师提示亚胺培南西司他丁可能会降低丙戊酸钠的血药浓度，导致癫痫发作。医师采纳建议，停用亚胺培南西司他丁，送血样进行丙戊酸钠血药浓度测定。D36结果回报，丙戊酸钠血药浓度为35.71 μg/ml，低于正常值。遂调高丙戊酸钠剂量，停用亚胺培南西司他丁后又缓慢调节丙戊酸钠至初始剂量。
案例2 华法林-苯妥英钠相互作用引起INR凝血功能变化
患者女性，37岁，因双下肢肿胀、疼痛、出现淤斑4天，于2011年9月17日入院。
患者于2008年因“风湿性心脏病”行人工机械二尖瓣置换术，术后在基因检测指导下规律服用华法林5.625 mg/d，定期复查凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），检测结果稳定并达标。追问病史，患者有癫痫病史10余年，因癫痫发作控制不佳（每月2~4次，发作类型不详），20天前在当地诊所就诊后，改用卡马西平0.4 g/d，加用苯妥英钠0.1 g/d 治疗癫痫，用药后癫痫未发作，但未监测PT和INR。4天前，患者无明显诱因出现双下肢肿胀疼痛，并见密集的米粒大小出血点和淤斑，全身其余各处未见淤斑或出血点，无牙龈出血或鼻出血。无感冒、头痛、胸痛、咯血、发热和畏寒等，精神食纳可，大小便正常。
考虑苯妥英钠与华法林发生药物相互作用导致出血，因此，入院后抽血急诊检测凝血功能。9月17日上午10:43，肌内注射维生素K1 10 mg一次中和血浆内过高的华法林，治疗后凝血功能结果回报，显示PT=24.7 s、INR=2.31、纤维蛋白原（FIB）=4.84 g/L、活化部分凝血酶原时间（APTT）=77.1 s，其余指标正常。9月17日上午12:36，再次肌内注射维生素K1 10 mg一次，患者疼痛肿胀缓解，无继续出血症状。9月17日和18日晚停用华法林。9月19日因INR已降至1.01，嘱患者开始服用华法林2.5 mg/d。9月21日查INR为1.09，增加华法林至3.125 mg/d。9月22日患者肿胀疼痛已明显缓解后出院。院外在医师指导下每日监测PT和INR，并调整华法林剂量。1周后患者INR达标，华法林剂量为3.75 mg/d。继续追踪患者8个月，患者每日服用华法林3.75 mg/d，卡马西平0.4 g/d，苯妥英钠0.1 g/d，INR分别为2.58和2.68，自诉癫痫发作控制好。
[本病例来自《中国现代医学杂志》2012，22（25）：111]
药物相互作用概念与原理
1998年6月，欧盟药品管理局/专利药品委员会（EMEA/CPMP）颁布《药物相互作用研究指导原则》，将DI定义为“由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力学和（或）药效学改变”。
按照原理，DI可分为药物代谢动力学和（或）药效学相互作用。药效学相互作用包括无关、协同、相加与拮抗4种，药物代谢动力学相互作用主要因药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的相互影响引起。按照结果，DI可分为期望的（desirable）、无关紧要的（inconsequential）和有害的（adverse）3种。
给药途径不同的药物，只要在循环中同时存在，都可出现DI。有时甚至两种药物没有同时存在于体内，同样可以产生DI。例如，某种药物不可逆抑制代谢酶[如红霉素抑制细胞色素P450（CYP）3A4酶]，停用此种药物后，酶的活性也需要经过一定的时间才能恢复，如果在恢复期内给予另一种酶的底物药物，也会出现DI。
此外，DI同时也包括药物与烟、酒、食物之间的相互作用。
药物相互作用临床发生情况
尽管DI发生率很高，但有临床症状或意义的DI发生率相对较低。有研究显示，DI的发生率为2.2%~70.3%，患者有临床症状的DI发生率为11.1%。这可能与多种因素有关。有时药物代谢途径较多，一种途径因DI被抑制或诱导后，其他的途径提供了代偿功能；有时药物治疗窗范围宽，DI导致的浓度波动不会引起明显的药源性损害；此外，DI的临床表现还常被药物不良反应及患者疾病的临床症状所掩盖，或因患者服用的其他药物改善或缓解。这些因素共同导致了DI容易被忽视。
尽管如此，临床医生仍需要对DI保持高度警惕，因为某些DI有时可能导致严重的临床后果。1993年，日本发生了5氟尿嘧啶（5-Fu）和索立夫定（sorivudine）药物相互作用的事件，导致15例肿瘤患者死于5-Fu中毒。这是因为索立夫定的体内代谢产物——二氢-溴乙烯基尿嘧啶（BVU），可与5-Fu代谢限速酶二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）发生不可逆的结合，从而使之失活，导致5-Fu难以被正常代谢而蓄积中毒。基于这一严重DI事件，现行的氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥、替加氟的药品说明书都明确提示，禁止氟尿嘧啶类药物与索立夫定同时使用。
除此之外，下表中还列举了部分严重的药物-药物相互作用，并且根据美国临床医生事实型数据库（MICROMEDEX）内容，列出了该相互作用的严重性与证据级别。
临床中存在的药物-药物相互作用、药物-食物相互作用种类众多，远不限于此。
*严重性：（1）禁忌；（2）严重，这种相互作用可能危及生命和（或）需要医疗干预以尽量减少或避免严重的不良影响；
** 证据级别：（1）卓越，对照研究明确确立了相互作用的存在；（2）良好，强烈建议注意相互作用的存在，但缺乏良好的对照研究明确；（3）一般，可用信息不佳，但从药理学上考虑应引导临床医生怀疑相互作用存在的可能性，或从药理学上讲，相关信息可很好地用于类似的药物。
■ 小结
要避免药物-药物相互作用、药物-食物相互作用带来的治疗隐患，首先需尽量减少用药种类，同时记住并且关注治疗窗窄、长期服用、不良反应严重、相互作用多的重点药物；其次需要掌握识别药物相互作用的方法，包括查阅药品说明书、检索Micromedex循证医学数据库等。临床医师、护士、患者都要具有药物相互作用的意识，药师更需切实担负起审核处方、发现潜在药物相互作用的责任，通过多方协作，降低药物相互作用带来的风险，共同保障患者药物治疗的疗效与安全。
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