多重耐药革兰阴性菌的治疗策略

浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室 阮冰

当前细菌耐药现状及其危害

随着广谱抗菌药物的广泛应用，细菌变异速度加快，耐药细菌越来越多。来自我国6个耐药监测网的耐药信息监测资料显示，多重耐药（MDR）革兰阴性菌的检出率明显高于耐药革兰阳性菌。其中，MDR革兰阴性杆菌主要包括产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌（大肠埃希菌、克雷伯菌属）、高产头孢菌素酶（AmpC）肠杆菌属细菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（克雷伯菌属、肠杆菌属）、耐碳青霉烯类非发酵革兰阴性杆菌（假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌）。

在全球范围内，细菌耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因，耐药现象日益严重，且由于新型抗菌药物的研发速度减缓，未来可能面临无药可用的局面。我国耐药形势同样严峻，ESBL大肠埃希菌和耐环丙沙星的大肠埃希菌的检出率分别达到57%和57.7%。此外，浙江和上海多个地区还出现产KPC型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌暴发流行。

MDR致病菌可引发多种感染，包括导管相关菌血症、尿路感染、手术部位及切口感染、心内膜炎、纵隔炎、腹膜炎等。MDR致病菌感染还易引发重症医院获得性肺炎（HAP）或呼吸机相关肺炎（VAP）。

一项回顾性研究纳入美国某医院创伤重症监护病房（ICU）和外科ICU中的116例HAP和（或）VAP患者，结果显示，创伤ICU中的HAP和（或）VAP患者数占全部患者的30.6%，而在外科ICU中这一比例达到了65.9%。一项最新研究显示，肠杆菌科病原菌在HAP和VAP患者中的检出率最高，铜绿假单胞菌、葡萄球菌和鲍曼不动杆菌在该类患者中也较为常见 。

正确判断MDR革兰阴性菌感染

美国胸科学会（ATS）和美国感染性疾病学会（IDSA）指南指出，患者是否存在MDR致病菌感染风险及是否为晚发HAP，是医疗专业人员决定起始经验性治疗方案的关键。据高危因素推导的MDR致病菌感染路线如图所示。

MDR肺炎的主要危险因素包括：近90天内接受抗菌药物治疗，住院时间≥5天，社区和（或）院内抗菌药物耐药率高，伴卫生保健相关性肺炎（HCAP）的危险因素（近90天内住院时间≥2天、居住于护理院或长期护理机构、接受家庭静脉输液治疗、近30天内接受慢性透析治疗、接受家庭创伤护理、家庭成员携带MDR菌），以及伴有免疫抑制性疾病和（或）接受免疫抑制性治疗等。

MDR革兰阴性菌感染治疗策略

降阶梯治疗是危重感染患者的最佳治疗策略 降阶梯治疗是指在起始阶段对患者采用经验性广谱治疗，在得到患者微生物培养结果后，转向窄谱治疗的方案。经验性广谱治疗包括治疗适当和治疗充分两方面。为达到充分治疗目的，医师除须正确使用抗菌药物外，还应保证合理的药物剂量、疗程、给药途径，以及药物在患者感染部位的高穿透力，必要时还可进行联合治疗。在获得可靠的细菌培养和药敏结果后，须及时更换有针对性的窄谱抗菌药物，以降低抗菌药物的过量使用，减少细菌耐药的发生。

研究表明，降阶梯治疗能提高临床疗效，缩短抗菌治疗时间。一项纳入ICU内62例重症肺炎患者的随机对照研究表明，传统治疗组的临床有效率为64.5%，治疗时间为16.7天；而降阶梯治疗组的临床有效率达90.3%，治疗时间仅为7.5天。同时，降阶梯治疗还能显著降低患者病死率。一项前瞻性队列研究纳入20家ICU中的398例VAP患者，评估其临床特征和不同治疗模式效果，结果显示，常规治疗组患者的病死率为24%，降阶梯组为17%，升阶梯组为43%。

为有效实施降阶梯治疗策略，在治疗时须综合考虑如下因素：① 起始治疗方案；② 细菌培养数据；③ 治疗应答的临床评估（如降钙素原水平与临床肺部感染评分）；④应用的降阶梯方案等。

几种MDR革兰阴性菌感染治疗策略 研究表明产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感。2011年中国细菌耐药检测网（CHINET）对15家医院的6981株克雷伯菌属细菌耐药率调查显示，细菌对碳青霉烯类药物的耐药率仅为9.3%~11.3%。

对于产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌和肠杆菌科细菌感染，临床常选用黏菌素、替加环素及磷霉素进行治疗。但是，黏菌素及替加环素耐药菌株的检出率在近些年不断上升。为了解不同治疗方案对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CPKP）感染的临床疗效，有学者对9项相关研究进行了总结，共纳入234例CPKP感染患者，其中111例接受单药治疗。结果显示，碳青霉烯类药物治疗有效率为78.3%，优于黏菌素（54.7%）和替加环素（62.5%）。此外，联合方案治疗CPKP的临床有效率达80.5%，选用的药物包括黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类。

对于鲍曼不动杆菌感染，《热病：桑福德抗微生物指南》指出，若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若细菌对亚胺培南耐药，可用多黏菌素E或替加环素。2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》关于药物选择方案与推荐剂量（国内）如表1所示。

铜绿假单胞菌（PA）耐药机制多样，几乎包括所有已知耐药机制（如产生水解酶、孔蛋白缺失等），耐药率居高不下，常导致临床治疗失败。利弗莫尔（Livermore）等在研究中发现，MDR铜绿假单胞菌在美国的检出率从1997年的12.8%逐年递增至2000年的20.8%。我国CHINET 2005-2011年间连续监测资料显示，PA对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平（30%~40%），但略有下降。其中全（泛）耐药（PDR）菌株数量显著增多，达到1.7%。具有抗假单胞菌活性的抗菌药物见表2。

■小结

目前，MDR和PDR革兰阴性菌感染形势日益严峻。国际化疗协会与亚太临床微生物学和免疫学协会联合发起共识会议，召集多国专家小组成员，共同讨论难治性病原菌感染的治疗选择问题。专家小组强烈建议应使用抗菌药物联合治疗MDR和PDR革兰阴性菌感染。