如果要评选今年中国十大流行词，“雾霾”毫无疑问入选；朋友见面也不忘聊一句：“今天PM2.5多少？”。随着空气污染的加重，公众对此造成的健康问题也愈发关心，空气污染可危害健康的结论早已妇孺皆知，与癌症的关系最近也引起科学界的关注。10月17日，世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）首次宣布将室外空气污染整体评定为一级致癌物（定义为有足够的证据表明该物质对人类具有致癌性），该结论是由来自11个国家的24位专家在综合分析了超过1000篇科学论文的基础上获得。评估认为，有足够的证据表明室外空气污染及其主要组成成分颗粒物的暴露可导致肺癌，正式结果将发表于IARC专辑（monograph）第109册中。究竟这些证据可信度多高？我国统计数据又如何？空气污染是否如吸烟样是肺癌明确的危险因素？……值每年11月“肺癌关注月（Lung Cancer Awareness Month）”之际，本报特邀北京大学公共卫生学院陶秋山博士从流行病学与卫生统计学的角度解读室外空气污染与肺癌的相关研究数据，客观正确地评估两者之间的关系，以期给读者有所启示。
ESCAPE研究发表后，来自美国Gradient公司健康和环境科学策略部门的索尼娅·萨克斯（Sonja.N.Sax）及其同事对该研究提出了方法学的质疑，对此，该研究作者丹麦癌症协会研究中心的奥勒·拉绍-尼尔森（Ole.Raaschou-Nielsen）等也给予了回复，详文如下。
Q1
土地利用回归模型（LUR）并不能完全解决暴露测量错分，导致可能高估低暴露水平的风险。
A1
首先，既往研究显示低水平PM的空气污染与肺癌之间有近似线性的相关性；其次，我们研究中低程度污染甚至低于预先定义的暴露阈值，并不受整个暴露范围线性相关的制约；最后，模拟试验的结果取决于误差特性的应用，并不来自于暴露评估方法，我们对模拟试验推断真实世界研究也作了谨慎推断。
Q2
没有评估空气污染程度的变化。
A2
我们的研究发现基于时间倒推的暴露推测的结果是相似的；另外，有证据显示不同空间的空气污染比较的结果相对于时间是稳定的。
Q3
研究者认为短期暴露（≤6年）于空气污染对癌症发生非常重要，因为短期和长期随访研究中的风险相似，但从生物学角度来说这并不合理，因为肺癌有很长的潜伏期（如＞30年）。
A3
我们不同意该说法，癌症刺激因子能快速地影响风险，有强烈的证据显示控烟对肺癌风险的影响仅几年时间。
Q4
“城镇化”是应考虑的混杂因素。
A4
我们的研究显示了城镇化的校正后并不影响结果，这说明即使有也只有少量的混杂。
Q5
研究中仅PM10获显著性结论，由此得出PM是主要危险因素的结论应被质疑。
A5
我们发现所有PM物质均有超额风险，但PM10存在显著相关性。事实上，我们报告的PM10和PM2.5效应在调整了NO2和PMcoarse之后结果仍然存在。
Q6
研究者认为柴油引擎尾气中存在可能致癌的成分如多环芳烃，这也支持PM的致癌性。但研究者也提出腺癌风险的增高而非鳞癌，这说明NOx衍生物可能比多环芳烃有重要的影响，而这极可能来自于香烟成分的改变而导致的残余混杂。
A6
Sax等认为腺癌的强相关性可能来自于烟草成分和残余混杂，但我们并不清楚这种推理背后的逻辑。相反，腺癌强相关而非鳞癌的证据也提示，来自吸烟的残余混杂因素并不能解释我们的结果。
Q7
考虑到是PM的组成与致癌性相关，且其组成因空间和时间而改变，因此无法说该研究结论具有普遍性。
A7
Sax等质疑了我们在文章中夸大了结果的外部效度。事实上，我们在文章中以一种均衡的方式讨论了该话题，Sax等提到的这些似乎并不均衡，他们并没有证据支持所谓的非线性暴露效应函数、暴露错分或混杂因素会在我们研究中发挥重要作用。
在流行病学研究中，偏倚（系统误差）的主要来源有选择偏倚、信息偏倚和混杂。ESCAPE研究中选择的调查地点不是随机确定的，因此结果外推能力受限，但这并不影响研究的内部效度。LUR模型主要是用来评估交通污染个体暴露水平的统计预测模型，其结果是预测值，并不是个体暴露水平的实际测量值；且室外空气污染的来源也并非只有交通（汽车尾气）这一种因素，如城镇化等因素，所以用LUR估计的空气污染暴露水平可能存在较大的暴露错分。另外，作者用2008-2011年间多次测量结果的预测值作为基线暴露水平，而研究平均随访约12.8年，室外空气污染水平在所谓的基线之前和之后的随访中可能出现较大变动，即评论中提到的未考虑污染程度变化的影响。不过，文中的信息偏倚应当是无差异错分偏倚，其结果一般会趋向于无效假设（即低估暴露效应），因此研究中得到的暴露效应不强。研究中对吸烟的分类只有“从不、以前和现在吸烟”三类，并没有考虑二手吸烟和吸烟剂量（吸烟量与年限）是一种重要的残余混杂。由于空气污染物的成分复杂，不同因素间可能存在交互作用，虽然作者进行了一定的探索，但结果并不深入和全面。
综上所述，尽管有些局限，结合其他同类研究，ESCAPE研究的结果应是较强的循证医学证据。但今后研究中须增加其他地区的大样本人群，对暴露测量更为精确，随访时间更长、对其他潜在混杂（如二手烟）也需要测量并加以控制。
——陶秋山
在欧洲、北美和亚洲含数百万人群和数千例肺癌的队列研究和病例对照研究中，均观察到室外空气污染增加肺癌风险，其中最具规模和信息量的研究来自于欧洲9国的荟萃分析和美国全国数项队列研究。
IARC的报告也综述了在试验动物中室外空气污染致癌性的证据。既往研究显示，柴油引擎废气、煤和木材燃烧排放物在小鼠和大鼠体内可导致良性和恶性的肺部肿瘤。只有少数研究在动物试验中评估了直接吸入暴露于室外污染中癌症的发生。巴西一项研究显示，小鼠暴露于道路相关室外空气污染可增加肺腺瘤的发生率，并以剂量依赖的方式增加尿烷诱发腺瘤的发生率和多样性。一些研究在小鼠皮下注射从室外空气污染颗粒物中提取的有机溶剂，结果显示注射部位肿瘤发生率增加，包括纤维肉瘤、非腺瘤或腺癌。职业性暴露室外空气污染的人群研究表明，与对照组相比，染色体畸变及淋巴细胞微核的频率增加。城市工业领域或职业环境区空气污染的暴露也与基因表达改变有关，如DNA损伤修复，炎症和免疫氧化应激反应，以及端粒长度改变和表观遗传学的影响。在暴露于室外空气污染的哺乳动物、鸟类和植物中，亦能观察到遗传损害，包括体细胞和生殖细胞突变、细胞遗传学异常和 DNA损伤。另外，研究也发现细菌的致突变性活动与周围大气中颗粒物质浓度定量相关。
因此，IARC工作组认为，有强烈的证据表明在不同物种中，真实世界中室外空气污染的暴露与增加人类癌症风险的遗传性损害有关。
欧洲
ESCAPE
研究
欧洲空气污染效应队列研究组（ESCAPE）前瞻性分析了基于9个欧洲国家的17项队列研究数据，共纳入312944名受试者。
研究者采用土地利用回归模型评估空气污染浓度，包括空气中颗粒物质（直径＜2.5 μm为PM2.5，＜10 μm为PM10）、烟尘、氮氧化物以及道路交通和居住密度，对其他因素（如吸烟、饮食和职业等因素）对肺癌发病的影响也通过统计学模型进行校正。
中位随访12.8年后分析显示，共2095例诊断为肺癌，PM10污染（HR=1.22，每增加10 μg/m3）和PM2.5污染（HR=1.18，每增加5 μg/m3）与肺癌风险增加相关，且对腺癌的影响更显著。
居住地100米以内每天增加4000公里的道路交通车辆，肺癌风险增加9%（HR=1.09）。
来源：《柳叶刀·肿瘤学》[Lancet Oncol 2013，14（9）:813]
哈佛
六城市
研究
作为“哈佛六城市研究”的一部分，多克里（Dockery）等从1972年开始，选择美国东北和中西部地区8111名居民，对其健康生存状况以及所在城市空气污染程度进行了14~16年的观察。结果显示，空气污染最严重城市全因死亡率较污染最低城市增加26%（PM2.5值相差18.6 μg/m3），空气污染与肺癌和心血管疾病的死亡弱相关，PM2.5和SO42-与死亡率显著相关。
ACS系列
队列研究
美国癌症协会（ACS）于1982年启动了癌症预防研究计划Ⅱ（CPS-Ⅱ），这是一项调查美国空气污染与人群全因死亡率的大型持久性前瞻性队列研究。
1995年，波普（Pope）等首次报告了CPS-Ⅱ在151个城市552138名居民中随访7年（1982-1989年）的结果，发现以相关混合变量校正后，环境中PM2.5（1979-1983年监测数据）和SO42-（1980-1982年监测数据）的水平与全因、心肺疾病和肺癌死亡率正相关，PM2.5和SO42-污染最严重城市全因死亡率较污染最低城市增加17%和15%（PM2.5值相差24.5 μg/m3，SO42-值相差19.9 μg/m3）。
2000年，在美国健康效应研究所（HEI）的支持下，克雷斯基（Krewski）等对Pope的研究数据进行了再分析。
Pope等在2002年和2004年又再次更新了该队列研究随访16年的数据，结果一致：PM2.5是心血管疾病和肺癌重要的环境危险因素。
2009年，Krewski再次报告了该列队研究随访18年的最新结果，PM2.5（选择1979-1983年和1999-2000年监测数据）的平均浓度与全因死亡率显著相关，根据死因（如缺血性心脏病、肺癌等）不同，PM2.5每增加24.5 μg/m3浓度，死亡率增加3%~15%（肺癌为9%，HR=1.09）。虽然这次更新分析观察了暴露时间对健康的影响，并没有获得结论性结果，但仍可看到一些可能的趋势：死亡前SO2暴露1~5年和PM2.5暴露6~10年与心肺疾病死亡显著相关，肺癌潜伏期较长，但目前观察到死亡前PM2.5暴露时间5~10年与肺癌的相关性最强。
哈佛六城市研究和ACS研究来源：《美国健康效应研究所研究报告》（Res Rep Health Eff Inst 2009，140：5）
非吸烟人群队列研究
研究者从美国ACS CPS-Ⅱ列队组中选取188699名终生不吸烟患者，前瞻性回顾分析了在这些人群中，长期室外PM2.5浓度与肺癌死亡率的相关性。随访26年（1982-2008年）的时间里，1100例肺癌死亡，PM2.5值每增加10 μg/m3可增加肺癌15%~27%的死亡风险，男性和女性间这种相关性相似，但在标准体质指数（BMI）和有慢性肺疾病史的人群中，该相关性更显著（P＜0.05）。
非吸烟人群队列研究来源：《美国呼吸急症护理医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med 2011，184:1374）
论室外整体空气污染与肺癌相关性研究的证据效力
北京大学公共卫生学院 陶秋山
空气质量与人类健康之间的关系密切，空气污染是指空气质量的严重下降。常见的空气质量监测指标包括可吸入颗粒物（PM2.5和PM10）、臭氧、氮氧化物和硫化物等。WHO估计室内空气污染每年造成全球约200万人死亡，室外空气污染每年造成约130万人死亡。
目前的资料普遍认为，环境致癌物引起的肺癌一般需要10~30年的长期暴露，是一种小剂量弱效应的长期积累过程。即使是特定条件下的大剂量暴露，一般短期的效应是超额死亡的增加，而癌症的增加至少要10年左右的时间才有可能会显现，因此环境致癌物的确定需要大样本的长期随访研究。环境致癌物流行病学研究的类型及证据效力从高到低的顺序依次是：实验研究和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究。其中生态学研究的基本单位是不同地区的整体人群（而不是个体），所以研究结论一般受限于“生态学偏倚”。病例对照研究和横断面研究实施相对容易，出结果快，因此文献最多，但是容易受多种“偏倚”的影响。动物试验不是直接的证据，而是推论的理论基础。最重要的证据是长期随访的队列研究，其研究结果是环境标准最直接的参考依据。另外，人群研究结果属于观察性研究而非实验研究，其结果得到的“相关”并不等于“因果”。基于观察性研究的流行病学病因推断需要遵守一些基本准则综合作出判断，例如关联的强度、合理性、特异性、可重复性、时序性、剂量反应关系、相似性、一致性和实验证据等。
“致癌物”和“一级致癌物”在学术上是两种完全不同概念，多数研究一般是研究空气污染的某种成分（如PM2.5）的致癌性。
过去“空气污染致癌”是笼统的说法，但上升到“一级致癌物”则是质的变化。
空气中的个别成分具有致癌性无容置疑，也有大量的研究证据支持。但将空气污染整体作为致癌物最大的问题是研究结果的同质性较差，室外空气污染的成分千变万化，且在个体体内的长期积累水平用现有技术也不容易测量，用现有的研究方法很难进行个体水平的资料收集和统计分析，目前污染水平仅限于群体水平的年平均值，在个体水平上存在较大的信息偏倚。不过，今后大数据时代的到来，可能会为解决个体水平的暴露测量提供新的技术和方法。
国际癌症研究机构（IARC）报告在循证医学上并不是严格意义上的系统综述或文献荟萃分析，属于证据效力相对较低的专家共识，其结论为相关研究提供了新思路，但仍需更多的研究证据和更严谨的系统分析。
目前室外空气污染物与肺癌相关研究中证据最全面的是可吸入颗粒物（尤其是PM2.5）的研究。欧洲ESCAPE研究确证了吸入颗粒物增加肺癌风险，但PM10和PM2.5与肺癌属于中等或较弱的效应。 美国ACS队列研究发现空气中PM2.5含量年均值每增加10 μg/m3，非吸烟者肺癌的死亡率增加15%~27%。相对于ESCAPE研究，该研究随访平均年限较长，但不属于同类研究，所以可比性不高。
由于研究在污染水平整体较低的地区进行，所以无法认定其线性关系真的存在，总体上也属于较弱的效应。
美国最早的“哈佛六城市研究”14~16年的随访发现了可吸入颗粒物与肺癌的弱相关；ACS的列队研究也发现了PM2.5与肺癌的较强关联。但ESCAPE研究的局限性（信息偏倚和共线性）在美国的这几项研究中同样不可避免。
因果推断还有一项参考标准是终止效应，即如果控制了污染，理论上健康损害会降低或逆转，但实际上仍没有很多这方面的研究数据支持这一结论。
有资料显示欧美发达国家肺癌发生已有下降的趋势。例如加拿大肺癌发病率1988年以来开始下降，美国上世纪90年代以后也开始下降。但其中有多少是归因于空气质量的改善依然是未知数，需要进一步的研究来证实。
我国自上世纪90年代以来有许多室内煤烟型空气污染与肺癌相关的病例对照研究和室外污染物与肺癌相关的生态学研究。由于PM2.5监测最近两年才在国内大范围的展开，所以中国PM2.5与肺癌相关的数据可能需要10~30年的时间积累。但部分媒体对雾霾是否可以致癌的认识有一定的误区，首先专家根据专业知识和部分研究资料作出的雾霾与肺癌可能相关的结论本身具有循证医学证据的效力，如果对专家的结论有质疑也是需要拿出实际的研究证据，而不是简单的否定。其实，由于雾霾的主要成分是PM2.5，而国外大量研究资料基本锁定PM2.5与肺癌的相关性，所以总体得出雾霾与肺癌相关的结论也符合科学推理的基本原则，若不承认该前提，就背离了科学逻辑。
当然，关联的强度有大小之分和可重复性，所以问题的本质不是我国人群中雾霾与肺癌是否相关，而是相关程度和影响范围需要长期地监测和全面地量化评估，才能有助于我国肺癌防控的科学决策。
综合以上分析结果，我们得出如下结论。
1. 无论室外空气污染与肺癌的关系是否定论，也不会影响现有的环境保护标准和政策，因为室外空气污染可增加死亡和其他疾病的风险早有定论。
2. 某些室外空气污染物的成分与肺癌的相关性也有大量的科学证据，基本上可以从循证医学的角度做出定论。
3. 将室外空气污染整体作为一级致癌物具有积极的环保意义和长远的公共卫生学意义，同时也为相关研究的开展指明了方向，但需要借助于大数据时代的基于个体暴露水平的长期随访的研究技术与统计分析方法。
4.WHO认为PM2.5年均值＜10 μg/m3是安全值。
IARC证据的来源主要是居住于PM2.5含量年均值约为10~30 μg/m3的欧美人群，是世界平均污染水平的1/3，缺乏高污染地区的资料。
5. IARC参考的部分研究发现，在PM2.5远低于推荐标准的人群中依然观察到了肺癌风险的增加，提示研究中可能存在其他潜在的混杂因素。例如一些研究虽然控制了吸烟这一重要的混杂因素，但并不能很好地控制室内污染该重要因素。
6. IARC将空气污染整体上作为致癌物的主要参考资料并不是将整个空气质量作为暴露指标，而是特定的污染指标，例如PM2.5、氮氧化物和硫化物等。但空气污染的特点是成份复杂而多变：不同时代、不同地区、不同气候等因素下的空气污染的组分可能差异很大。因此，不同时期、不同地区的资料的可比性较差，从而会导致整个结论的证据效力下降。
科学研究结论的效力来自于每个证据自身的独立性和不同证据形成的证据链的完整性，而不是证据个数的多少。
最后，虽然IARC报告存在一定的局限性，这也是目前科研水平所能达到的最好结果，所以这并不否认其结论成立的可能性和其标准的权威性。
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