近年，生物制剂——肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂在我国得到广泛应用，其通过降低慢性炎症反应性疾病中的 TNF-α水平大大提高了临床治疗效果，延缓了疾病的进展，有效改善了类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎等患者的预后，使其致残率显著下降，生活质量及劳动能力明显提高，已得到广大医务工作者及患者的认可。然而，TNF-α既是重要的炎性细胞因子，又是机体维持正常免疫平衡、对抗感染、监视抑制肿瘤生长的生理性细胞因子，如受到过度抑制可能发生与感染、肿瘤相关的不良反应以及异体蛋白激发的超敏反应等。因此，抑制TNF-α药物的安全性也一直是人们关注的焦点。
近期，中华医学会风湿病学分会及中国医师协会风湿免疫专科分会汇集全国知名风湿病及结合专科医生，共同制定了《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》（中华风湿病学杂志 2013，17：508）。共识对临床风湿科医生面临的问题进行了阐述和指导，本文将对该共识主要内容进行解析和阐释。
TNF拮抗剂对结核病的影响
共识强调，结核病是社会性公共健康问题，是当今世界上由单一致病菌引发的高死亡率的疾病之一。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位，结核病防治形势十分严峻。
近年研究发现，TNF-α在结核病的发病中扮演着重要角色：结核分枝杆菌入侵时，巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌，刺激TNF-α分泌，TNF-α可直接激活巨噬细胞或通过刺激T细胞释放干扰素-γ（IFN-γ）进一步激活巨噬细胞而杀灭结核分枝杆菌，还可诱导被感染巨噬细胞凋亡而限制结核分枝杆菌在细胞内的生长；此外，TNF-α可促进结核肉芽肿的形成，将结核分枝杆菌局限在内部而抑制其扩散（图）。因此，一旦TNF-α被阻断，上述保护作用即减弱或消失，结核病发生的可能性随之增加。多项研究发现，RA等自身免疫性疾病患者结核病的发病风险较普通人群增加，而TNF拮抗剂的应用可能进一步增加此类人群发生结核病的风险：RA患者本身结核病的患病率比普通人群高4倍，而应用 TNF拮抗剂治疗的RA结核病的患病率可增加到12~20倍。使用TNF拮抗剂是RA患者患结核病的独立危险因素之一。
应用TNF拮抗剂前
结核病的筛查及预防性抗结核治疗
为确保患者的用药安全，最大限度地预防结核相关不良反应的发生，共识指出，对于拟使用TNF拮抗剂的患者，须详细采集结核病相关病史，包括危险因素评估、结核病史、接触史、治疗史、卡介苗接种史，并可通过胸部X线片/CT、结核菌素皮肤试验（TST）、干扰素-γ释放试验（IGRA）等方法协助判断是否存在结核杆菌感染。在临床工作中，医务工作者应对病情进行综合判断，以明确进一步的治疗措施——预防性抗结核治疗或标准抗结核治疗。如判定为活动性结核病或结核感染，必须转至专科医院就诊并实施标准抗结核治疗。
预防性抗结核治疗适用于潜伏结核感染（LTBI）及陈旧性结核病患者。LTBI人群为IGRA阳性或TST硬结≥10 mm，且无结核中毒症状，胸部X线片正常者。陈旧性结核病患者既往有或无结核病史，胸部X线片/CT等检查证实为陈旧性结核病，但从未经过抗结核治疗者，其病灶内可能有持留状态的结核菌，在接受TNF拮抗剂治疗时存在活化、诱发结核感染的可能。
TNF拮抗剂的结核安全性
TNF拮抗剂与罹患结核病之间的关系较为复杂，陈（Chen）等研究发现，应用TNF拮抗剂治疗RA时，结核病的发生有两个高峰期——第一个多在开始治疗的3个月内，结核病变多来自于LTBI的复燃，第二个多在20~24个月内，多为新发结核感染（Ann Rheum Dis 2012,71:231）。莫汉（Mohan）等证明，用单克隆抗 TNF抗体作用于 LTBI的小鼠模型可导致结核的复燃（Infect Immun 2001,69:1847）。目前我国TNF拮抗剂的应用多为短期治疗，其引发结核的主要原因是LTBI发生复燃，一旦潜伏性结核分枝杆菌重新被激活，LTBI 人群进展为结核现症感染者、由非传染性人群转化为传染性人群，将会对公共健康造成极大威胁。
因此，共识指出，在接受TNF拮抗剂治疗期间，应对患者进行结核病相关情况的严密监测、并及时评估病情，警惕LTBI的活化以及新发结核感染。与其他结核病不同，TNF拮抗剂相关结核中肺外结核病多见，临床上应该高度警惕、注意排查。共识推荐，初始用药后第3、6个月随访筛查，之后每6个月随访筛查1次，直至停药后3个月。
目前应用于临床的TNF抑制剂主要有依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗，其中，依那西普作为TNF抑制剂的典型代表，最早应用于风湿性疾病的治疗，其疗效与安全性已得到了循证医学及临床的肯定。一项关于生物制剂治疗RA的随机对照研究的荟萃分析显示，依那西普因不良反应停药的发生率更低，安全性优于阿达木单抗、阿那白滞素和英夫利西单抗（CMAJ 2009,181:787）。
RATIO研究表明，经过有效的用药前结核筛查以及相应的预防性抗结核治疗，依那西普治疗未增加结核病的发生风险（结核病年发病率为9.3/10万患者年），法国普通人群的结核病年发病率为8.7/10万患者年，标化风险比（SIR）为1.8[95%可信区间（CI）为0.7~4.3，P=0.20]，而英夫利西单抗与阿达木单抗治疗的患者结核病发病的SIR则分别达18.6和29.3（P均＜0.0001，表）。BSRBR研究显示，RA患者依那西普治疗的结核发生率为39/10万患者-年，英夫利西单抗为136/10万患者-年[与依那西普组相比发生率比（IRR）为3.1，95%CI为1.0~9.5]，阿达木单抗为144/10万患者-年（与依那西普组相比IRR为4.2，95%CI为1.4~12.4，Ann Rheum Dis 2010,69:522）。可见，依那西普治疗的结核病发生率显著低于单克隆抗体类TNF拮抗剂，安全性更高，对于应用单克隆抗体类TNF拮抗剂的患者应适当增加随访频率。这种结核发生风险的差异可能与药物的作用机制不同有关，单克隆抗体类TNF拮抗剂会引起表达跨膜TNF的免疫细胞裂解，从而降低机体对结核分枝杆菌的防御能力，而融合蛋白类TNF拮抗剂依那西普并未检测到有此类作用（J Infect Dis 2009，199:1053）。
因此，共识强调，对于具有结核高危因素、经病情评估后仍需使用TNF拮抗剂治疗的患者，推荐使用融合蛋白类TNF拮抗剂，如依那西普，其次考虑单克隆抗体类TNF拮抗剂，如英夫利西单抗、阿达木单抗。
■小结
随着TNF拮抗剂在风湿病领域应用范围的扩大，风湿病患者的结核相关不良反应成为医务工作者及患者关注的焦点。为保证用药的安全性，对此类人群进行结核病的筛查及监测尤为重要。临床工作中根据上述结果制定合理的治疗方案，达到缓解病情、改善预后、预防和减少结核相关不良反应发生的目的，以使患者最大程度获益。融合蛋白类TNF拮抗剂如依那西普等药物可被推荐用于具有结核高危因素、经病情评估后仍需使用TNF拮抗剂治疗的患者。
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