去势抵抗性前列腺癌最新治疗进展

CRPC治疗进展

在过去的70余年中，去势治疗或称雄激素剥夺治疗（ADT）一直是转移性前列腺癌的标准治疗，其理论奠基者哈金斯（Charles Huggins）及药物去势的发明者沙利（Andrew Schally）先后获得了诺贝尔医学奖。尽管ADT疗效显著，但在经过2~4年治疗后，多数患者的病情都会发生进展。

以抗雄激素受体制剂、酮康唑或氨鲁米特等抑制肾上腺雄激素药物为代表的二线内分泌治疗，可以降低患者的血清前列腺特异性抗原（PSA）水平、缓解症状，但没有证据表明可以延缓疾病进展或延长患者生存期。曾经的观点认为，在经过二线内分泌治疗后，患者进入激素抵抗性前列腺癌（HRPC）阶段，意味着疾病不再对激素相关治疗有反应，只能采取姑息性治疗。

2004年以后，多西他赛联合泼尼松化疗方案被证明可以较单纯缓解症状的米托蒽醌加泼尼松方案延长转移性前列腺癌患者生存，由此成为HRPC患者的标准治疗。

随着对前列腺癌生物学行为的深入了解，HRPC阶段的肿瘤细胞被证明仍然对雄激素及其信号通路有依赖，因此，需要维持患者的去势治疗成为共识。前列腺癌细胞在血清激素浓度处于去势水平仍能生长的主要原因包括：肿瘤细胞内合成雄激素、雄激素受体过表达、雄激素受体突变及配体错配。当对这些通路进行抑制时，就可以再次延缓前列腺癌的进展。HRPC的概念因此被去势抵抗性前列腺癌（CRPC）所替代，因为在此阶段患者的血清睾酮水平只被降低到去势水平，继续减少循环及组织细胞内的雄激素仍可能有抗前列腺癌效应。

根据《2012版欧洲泌尿外科学会前列腺癌诊疗指南》中的定义，CRPC应满足以下条件：①血睾酮达到去势水平（睾酮＜50 ng/dl或＜1.7 nmol/L）；②血PSA值连续3次上升，每次间隔1周，上升幅度超过最低值的50%，同时血PSA值＞2 ng/ml；③氟他胺抗雄撤退治疗至少4周或比卡鲁胺抗雄撤退治疗至少6周；④在持续内分泌序贯治疗的情况下，PSA仍出现进展；⑤骨或软组织病灶进展。

阿比特龙能够有效抑制细胞色素P450c17（CYP17），后者是在睾酮合成过程中起关键性作用的酶，因而能够阻止睾丸、肾上腺及前列腺肿瘤细胞内的雄激素合成。

研究证明，阿比特龙可以使去势患者的睾酮水平从20~50 ng/dl进一步降至1~2 ng/dl。Ⅰ、Ⅱ期临床研究证明，无论是否接受过化疗，阿比特龙联合小剂量糖皮质激素都可以让进展性CRPC患者获得疗效。在此基础上，又相续开展了大规模的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验：COU-AA-301研究和COU-AA-302研究。

COU-AA-301研究：对于既往接受过化疗的CRPC患者，阿比特龙可延长OS，且安全性良好

COU-AA-301研究的对象是多西他赛化疗后进展的转移性CRPC患者，疾病进展定义为连续2次的PSA上升或（和）软组织或骨病灶进展。入选者需维持去势治疗且东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≤2。重要的排除标准包括：氨基转移酶水平≥正常值上限2.5倍、活动性或症状性病毒性肝炎或慢性肝病、未得到控制的高血压、垂体或肾上腺功能障碍病史、临床有明显心脏病变或此前接受过酮康唑治疗。

来自13个国家147所中心的1195例患者按2︰1随机分为阿比特龙组和安慰剂组。阿比特龙组每日口服醋酸阿比特龙1000 mg qd+泼尼松5 mg bid；单纯泼尼松组口服安慰剂+泼尼松5 mg bid。根据PSA水平、影像学检查结果及临床症状判定是否疾病进展需要终止用药。主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括PSA有效率、至PSA进展时间（TTPP）、影像学无进展生存时间（rPFS）。

患者招募从2008年5月开始，2009年7月结束。根据交叉之前的最终分析结果显示，所有入组人群的中位随访时间是20.2个月，阿比特龙组的中位治疗时间为7.4个月，安慰剂组为3.6个月。主要研究终点：单纯泼尼松组的OS为10.9个月，阿比特龙组OS为14.8个月[风险比（HR）＝0.65，P<0.001]。

基于ECOG PS评分、简易疼痛量表（BPI-SF）评分水平、既往接受化疗方案次数、疾病进展、年龄、入组时内脏是否转移及地区等因素进行的亚组分析结果显示，阿比特龙组具有OS优势。所有的次要研究终点结果同样全部有利于阿比特龙组：包括TTPP（10.2个月对6.6个月，P<0.001）、rPFS（5.6个月对3.6个月，P<0.001）和PSA有效率（29%对6%，P<0.001）。

从安全性方面考虑，由于抑制CYP17将导致盐皮质激素的升高，因此，阿比特龙组在治疗中可能更容易发生体液潴留、低血钾和高血压。另外，心脏异常和肝功能异常情况也值得注意。

该研究显示，阿比特龙组体液潴留与水肿（31%对22%, P=0.04）和低血钾（17%对8%，P<0.001）的发生均显著增加，其他不良反应事件发生率虽高，但与安慰剂组相比，无显著差异，如心脏事件（13%对11%，P=0.14）、肝功能异常（10%对8%）以及天冬氨酸氨基转移酶水平（1.4%对1.6%）等。在心脏事件中比较严重的情况属于心动过速（3%对2%，P=0.22）和房颤（2%对1%，P=0.29）。上述不良事件均为轻中度，两组中≥2%患者未发生4级不良事件。阿比特龙组和安慰剂组因不良事件而终止治疗的比例分别为19%对23%，P=0.09。阿比特龙治疗也没有增加代谢异常及去势相关症状的发生。

COU-AA-301研究结果证明，与安慰剂加泼尼松相比，醋酸阿比特龙加泼尼松可以显著延长化疗后转移性CRPC患者的生存时间3.9个月，不良反应较轻，患者对治疗有良好的依从性。这一结果奠定了阿比特龙在CRPC治疗中的地位，也以高等级证据证明针对雄激素信号通路的治疗对CRPC患者的有效性，为更进一步的雄激素治疗奠定了基础。

COU-AA-302研究：对于未接受化疗的CRPC患者，阿比特龙具有改善OS的趋势

尽管多西他赛化疗曾是CRPC的首选标准治疗，但由于高龄、体弱等因素造成临床上许多患者并不接受这一方案。因而有必要验证阿比特龙治疗在这一阶段的地位。

以此为目的进行的COU-AA-302研究的对象即是未曾接受过化疗的转移性CRPC患者，1088例患者1︰1随机入组，其他与301方案不同的入选条件包括：患者为无或轻微症状、ECOG PS评分≤1、不能有内脏转移、既往酮康唑治疗不得超过7天。用药同301研究方案。共同主要研究终点为OS和rPFS。

最新的第3次中期分析结果显示，中位随访22.2个月。阿比特龙治疗减缓疾病进展风险47%（rPFS：16.5个月对8.3月，P<0.001），减少死亡风险25%（中位OS：未达到对27.2个月，P=0.01）（图），所有分层亚组数据均显示阿比特龙组获益。

所有的次要研究终点均有利于阿比特龙：至阿片使用时间为未达到和23.7个月，P＜0.001；至开始化疗时间为25.2个月对16.8个月，P＜0.001；至ECOG PS评分增加≥1分时间为12.3个月和10.9个月，P=0.005；TTPP分别为 11.1个月和5.6个月，P<0.001。

COU-AA-302研究并没有新出现的不良反应，阿比特龙组发生更多的肝功能异常（3/4级 ：8%对3%）、低血钾（17%对13%）、体液潴留（28%对24%）和高血压（22%对13%）。值得注意的是，在治疗失败后阿比特龙组有44%的患者接受了后续的多西他赛化疗，而对照组有60%，而这一差异有可能使OS发生偏倚；另外，对照组揭盲后交叉进入阿比特龙治疗，也可能有利于对照组的OS数据，造成最终没有达到预设的显著性差异。

需要提到的是在阿比特龙组和对照组分别有4%和2%的治疗相关死亡，原因包括疾病进展、一般健康状况下降以及肺和呼吸道感染。由于CRPC患者多已年老体弱（参加此两项研究者的最高年龄达到95岁），长时间（研究组更长）泼尼松10 mg/d的剂量是否会对这部分5级不良事件产生关联需要进一步的评估。

但其疗效及安全性数据显然优于多西他赛化疗，因此今后如何选择CRPC的一线治疗方案将会是摆在我们面前的一个重要课题。