10月14日，《英国医学杂志·开放版》（BMJ Open）在线发表了一项万古霉素与利奈唑胺治疗院内获得性肺炎（HAP）的荟萃分析，结果显示万古霉素和利奈唑胺具有相似的有效性和安全性，很高的统计学功效以及两种抗生素之间近乎为零的有效性差异表明两种药物治疗HAP不分伯仲。此项纳入最新试验的荟萃分析结果可信，并对既往利奈唑胺优于万古霉素的偏颇结论进行了纠正和澄清。荟萃分析结果对明确革兰阳性菌HAP最佳治疗具有重要意义，并将对HAP临床治疗实践产生积极影响。现将这项研究进行详细介绍，以期对临床实践提供参考帮助。
研究背景
HAP最佳治疗争议再起 HAP是最常见的院内获得性感染，与病死率显著升高具有相关性（15%~57%），金黄色葡萄球菌是引发HAP的主要致病菌。目前对革兰阳性菌所致HAP的最佳抗生素治疗尚存在争议。2010和2011年发表的两项荟萃分析对利奈唑胺和糖肽类治疗HAP进行比较，显示利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁具有相等的临床治愈率和生存率。但最近一项随机试验（ZEPHyR研究）却显示利奈唑胺优于万古霉素，使革兰阳性菌HAP的最佳治疗方案再引争议。
HAP最佳治疗确认临床意义重大 临床疗效的认知差异有可能导致一种抗生素相对于其他药物的应用增加，进而引发意外后果。对于利奈唑胺，这种不良结果包括利奈唑胺耐药菌株暴发流行风险升高、总药物费用增多、5-羟色胺综合征及长疗程时患者血细胞减少等；对于万古霉素，包括药物剂量不足时临床失败风险升高、药物过量时肾毒性风险升高及血流感染和血栓栓塞性疾病等中心静脉导管并发症。
鉴于革兰阳性菌HAP最佳治疗争议再起，且具有重要的公共卫生意义，此项最大规模的系统综述和荟萃分析在整合最新研究的基础上，对利奈唑胺和万古霉素治疗HAP的安全性和有效性进行了比较。
此项研究具有长期应用价值，主要是因为以下两个方面：其一，在检出两种治疗的死亡转归差异方面，分析可用的累计患者和事件数量已具有近100%的统计功效，这意味着未来研究不大可能带来新的具有临床意义的信息；其二，生产商不再计划对任一药物实施更多的随机试验。
荟萃分析设计及结果
文献纳入标准及指标设定 研究者对Medline/PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆进行了独立的系统性文献检索，截止日期为2013年4月。此外，研究者还对同时期发表的会议摘要及美国食品与药物管理局（FDA）等相关国际网站进行了检索。研究者将万古霉素对比利奈唑胺治疗HAP的随机临床试验纳入分析。
有效性主要转归为死亡和临床疗效，次要转归为微生物清除和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）清除。安全性指标包括恶心、呕吐、腹泻、肝炎和胰腺炎在内的胃肠道事件，以及肾衰竭和血小板减少。在统计分析方面，选择风险差异（RD），而非危险度，以更好描述结果的直接临床效应。
万古霉素与利奈唑胺治疗HAP疗效相等 共有9项试验符合纳入标准，共纳入患者4026例。在基于意向治疗人群（4026例）的28天全因死亡方面，利奈唑胺和万古霉素的绝对RD为0.0001（P=0.992，表）。在基于意向治疗人群（3637例）的临床疗效方面，利奈唑胺和万古霉素的绝对RD为0.009（P=0.409）；基于临床可评估和符合方案人群（1161例）的RD为0.037（P=0.192）。在仅伴MRSA感染的符合方案人群（507例）中临床疗效RD为0.077（P=0.076）。
在基于微生物学可评估和符合方案人群（600例）的微生物清除方面，利奈唑胺和万古霉素的绝对RD为0.056（P=0.159）。在基于微生物学可评估和符合方案人群（416例）的MRSA清除方面，利奈唑胺和万古霉素的绝对RD为0.064（P=0.230）。
万古霉素与利奈唑胺治疗HAP安全性相似 在基于意向治疗人群（3421例）的胃肠道事件和血小板减少方面，利奈唑胺和万古霉素的绝对RD均为0.008（P=0.050和P=0.161）。在基于相同人群的肾衰竭和不良事件所致停药方面，利奈唑胺和万古霉素的绝对RD分别为-0.007（P=0.249）和-0.005（P=0.424）。
结果讨论
荟萃分析统计功效显著且结果可信 主要转归分析显示，万古霉素和利奈唑胺在减少死亡和临床疗效方面基本相似。由于死亡和临床疗效方面的统计功效均为100%，且所有有效性分析的异质性均接近零，因此上述结果可信，并具有临床意义。鉴于所有分析仅纳入了随机对照试验并考虑到研究设计的差异，所以不大可能出现选择和确认偏倚。更为重要的是，临床疗效分析显示两种药物在意向治疗和符合方案患者中均无差异。此外，在伴MRSA的肺炎符合方案患者中，两种药物的临床疗效亦未显示有差异。此项研究的次要有效性转归与主要转归相吻合，万古霉素和利奈唑胺在微生物清除和MRSA清除方面均无差异。尽管微生物学转归并非与生存率和临床疗效一样具有同样意义，但微生物学转归差异的缺失对主要临床和生存分析结果提供了更进一步支持。
此项荟萃分析的有效性结果与既往评估万古霉素和利奈唑胺治疗HAP的两项荟萃分析相一致，并且与在多部位感染患者中评估上述药物与其他抗生素的另外两项荟萃分析亦相吻合。尽管由不同研究小组利用不同统计方法实施分析，但该荟萃分析与既往分析仍具有一致性，这进一步增加了分析结果的可信性。
ZEPHyR研究存在不足之处 ZEPHyR研究结果提示，利奈唑胺的临床疗效优于万古霉素，与该项荟萃分析的结果相反，对上述试验进行详细评估有助于明确这两项研究结果产生差异的原因。ZEPHyR研究入组的1184例受试者中，仅339例（28%）被纳入临床有效性分析，排除72%的随机患者破坏了随机化所实现的潜在混淆因素平衡。此外，近半数的试验纳入患者表现出万古霉素浓度水平欠佳，进而对万古霉素临床成功造成了不利偏倚。意料之中的是，ZEPHyR研究显示利奈唑胺组患者的临床疗效在基于符合方案人群中的分析结果优于万古霉素组，但在意向治疗人群分析中，两组的临床疗效或病死率则无显著差异。需要指出的是，随机对照试验报告统一标准（CONSORT）和国际协调会（ICH）指南均推荐将意向治疗分析用于临床试验。尽管如此，此项荟萃分析表明，即便仅合并来自于所有可用试验的符合方案患者，包括1161例符合方案患者的汇总结果仍未显示利奈唑胺具有优势。
万古霉素与利奈唑胺副作用差异轻微 此项荟萃分析显示，利奈唑胺和万古霉素的副作用差异较少，其中最显著差异为利奈唑胺组胃肠道事件增多，而在血小板减少方面仅存在非显著性增加，这可能与纳入研究在血小板减少定义方面的差异影响了利奈唑胺骨髓抑制副作用的检出、肺炎常规疗程可能过短而无法体现血小板减少的时间依赖性风险、万古霉素自身亦可能导致血小板减少等有关。肾衰竭可能与万古霉素具有相关性，但在此项荟萃分析中万古霉素组患者的肾衰竭发生率并不高于利奈唑胺组。最后，两种药物因不良事件所致的停药率基本相当，这更进一步确认了二者在安全性方面的差异极小。
荟萃分析局限之处 此项荟萃分析的局限之处来自于纳入的研究。纳入研究均未重点关注万古霉素最低抑菌浓度（MIC）较高的MRSA，并且均是应用万古霉素持续输注。一些试验为开放标签研究，因而有可能导致临床终点的潜在确认偏倚。由于此项荟萃分析纳入4000余例患者，且统计功效接近100%，因而死亡差异检出功效不足的传统局限之处并未出现，两种药物不分伯仲的结论具有高度可信性。胃肠道事件和血小板减少具有明显异质性，但不良事件所致停药的无差异性和低异质性支持两种药物具有相似安全性的结论。
(中国医科大学附属第一医院 陈佰义)
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