养正消积胶囊是在中医络病理论指导下研制的一种中药复方制剂，其在治疗肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌以及胃黏膜不典型增生中的有效性和安全性均有报道。目前，国内尚无对养正消积胶囊辅助化疗或放疗在恶性肿瘤及癌前病变治疗中安全性的系统评价，为证实养正消积胶囊的安全性，笔者等依据Cochrane系统评价方法全面检索国内外相关临床试验并进行荟萃分析，以期为养正消积胶囊的临床合理应用提供参考依据。
材料与方法
文献检索 计算机检索中英文数据库包括中国期刊全文专题数据库（CNKI）、万方电子期刊、维普全文电子期刊（中国科技期刊数据库）以及PubMed、ScinenceDirect Online、MEDLINE@EBSCO，文献发表时间为建库至2013年10月15日。检索主题词/题名/关键词为：中文“养正消积”、英文“yangzhengxiaoji”。
文献纳入标准 ①研究设计为对照临床试验；②干预措施为养正消积胶囊辅助化/放疗和一般化/放疗方案比较；③数据完整，有治疗组和对照组的观察例数、有效例数、无效例数，以及不良反应相关报道；④论文中一般资料齐全，对药物的疗效和安全性评定有相应标准，药物的疗效以量化性质反映出来。
统计学方法 本研究采用Revman 5.0软件对纳入的研究效应量进行合并分析，对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用加权均数差（WMD）；分类变量采用比值比（OR），并用95%可信区间（CI）表示疗效效应量，P<0.05为差异有统计学意义。对纳入研究的异质性进行Q检验，对无统计学异质性（P>0.10）的研究采用固定效应模型，有统计学异质性（P<0.10）的采用随机效应模型，对结果进行谨慎解释。
结果
养正消积胶囊治疗恶性肿瘤的16项研究中，有6项研究共有924例服用养正消积胶囊患者报道未发现不良反应，因而提取另外10项研究的安全性数据，利用Revman 5.0进行荟萃分析，所有纳入荟萃分析研究均为养正消积胶囊辅助化/放疗与单纯化/放疗的比较研究。
骨髓抑制不良反应 在纳入文献中，有5篇仅报道了骨髓抑制不良反应的总例数，另外有4篇与3篇文章分别报道白细胞降低与血小板降低不良反应，故分别进行分析。①骨髓抑制：5篇文献报道了患者发生骨髓抑制不良反应的总例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化/放疗组骨髓抑制不良反应发生率显著低于单纯化/放疗组[OR=0.38（95%CI： 0.26~0.57），P<0.001]（图）。②白细胞降低：4篇文献报道了患者发生白细胞降低不良反应的例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化疗组白细胞降低不良反应发生率显著低于单纯化疗组[OR=0.36（95%CI：0.26~0.51），P<0.001]。③血小板降低：3篇文献报道了患者发生血小板降低不良反应的例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化疗组血小板降低不良反应发生率显著低于单纯化疗组[OR=0.40（95%CI：0.28~0.57），P<0.001]。
胃肠道不良反应 在纳入文献中，有4篇仅报道了发生胃肠道不良反应的总例数，另有5篇文章报道了恶心/呕吐不良反应，故分别进行分析。①胃肠道反应：4篇文献报道了患者发生胃肠道不良反应的总例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化/放疗组胃肠道不良反应发生率显著低于单纯化/放疗组[OR=0.36（95%CI：0.27~0.49，P<0.001]（图）。②恶心/呕吐：5篇文献报道了患者发生恶心/呕吐不良反应的例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化疗组恶心/呕吐不良反应发生率显著低于单纯化疗组[OR=0.26（95%CI：0.20~0.34），P<0.001]。
肝脏毒性 7篇文献报道了患者发生肝脏毒性不良反应的总例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化/放疗组肝脏毒性不良反应发生率显著低于单纯化/放疗组[OR=0.34（95%CI：0.18~0.64），P<0.001]（图）。
肾脏毒性 3篇文献报道了患者发生肾脏毒性不良反应的总例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化疗组肾脏毒性不良反应发生率与单纯化疗组相当[OR=0.43（95%CI： 0.15~1.28），P=0.13]。
心脏毒性 3篇文献报道了患者发生心脏毒性不良反应的总例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化疗组心脏毒性不良反应发生率与单纯化疗组相当[OR=0.76（95%CI： 0.42~1.38），P=0.37]。
神经毒性 3篇文献报道了患者发生神经毒性不良反应的总例数。荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助化疗组神经毒性不良反应发生率与单纯化疗组相当[OR=0.68（95%CI: 0.31~1.51），P=0.35]。
讨论
中医学认为，恶性肿瘤的产生与络脉受损、痰浊、瘀血受阻密切相关，恶性肿瘤的治疗应以通络为原则。养正消积胶囊是以“络病理论”论治肿瘤的抗癌新药，组方围绕络息成积的主要病理变化，将扶助正气、散结通络、解毒抗癌有机结合，在临床使用中获得了较好的疗效。本研究纳入的19项临床研究均在不同程度上证明了养正消积胶囊治疗恶性肿瘤和癌前病变的有效性。胡鸿涛等的研究证明了养正消积胶囊辅助化疗相比单纯化疗治疗原发性肝癌具有更佳的疗效；曹晶杰等研究分别论证了养正消积胶囊联合化疗在胃癌、大肠癌中具有良好的临床效果；张丽丽等研究证明了养正消积胶囊联合化疗在肺癌的治疗中具有良好的疗效；张蕴超等的研究证明了养正消积胶囊对于肿瘤化疗及放疗的减毒作用。
为了验证养正消积胶囊治疗恶性肿瘤和癌前病变的安全性，本研究遵循Cochrane系统评价原则，全面检索搜集文献，制定严格的纳入/排除标准，对纳入文献进行质量评价，并将具有相同研究目的的原始研究结果进行系统、定量的合并分析，提高了样本量，增加了统计学检验效能，提高了结论的可信度。对于养正消积胶囊治疗恶性肿瘤的安全性，10项研究共计973例服用养正消积胶囊患者最终纳入了定量分析，荟萃分析结果显示，养正消积胶囊辅助介入化/放疗治疗恶性肿瘤的骨髓抑制、白细胞下降、血小板下降、消化道反应、恶心/呕吐、肝脏毒性不良反应发生率显著低于单纯化/放疗（P<0.05），肾脏毒性、心脏毒性以及神经毒性发生率不高于单纯化疗（P>0.05）。6项研究共计924例服用养正消积胶囊患者报道未发现明显的不良反应。对于养正消积胶囊治疗癌前病变的安全性，3项研究共计228例服用养正消积胶囊患者报道未发现明显的不良反应。因此，对于纳入的2125例服用养正消积胶囊患者，荟萃分析结果证实了养正消极胶囊应用于恶性肿瘤和癌前病变的治疗中具有良好的安全性。
本研究发现，纳入的19篇文献质量偏低，均为B级，只有3项研究进行双盲设计，其余研究均未进行盲法设计，这在一定程度上会导致实施偏倚和测量偏倚；所有纳入研究均未详细描述随机过程，也并未提是否进行隐藏分配，因而选择偏倚的可能性也较大；此外，纳入文献还普遍存在样本量不足的问题。这些因素会降低这些独立研究结果的可信度。荟萃分析的结论是建立在独立研究基础上的，虽然其合并分析能达到提高样本量、增加统计效能的作用，但是单项研究的质量也会影响到荟萃分析结论的客观性和可靠性。荟萃分析结果并不能替代大规模、多中心、双盲、随机对照的临床研究，因而下一步有待质量更优、规模更大临床研究的开展，这对进一步证实养正消积胶囊的安全性和有效性具有重大意义。
（该文已发表于《中国肿瘤临床》2013年第40卷第21期）
(北京大学肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所 薛侃 陕飞 季加孚)
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