北京大学血液病研究所 主鸿鹄 黄晓军
2013年11月20日，北京大学血液病研究所黄晓军教授的团队，于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表了一项比较口服砷剂和静脉砷剂一线治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的前瞻性多中心随机对照研究结果（Oral tetra-arsenic tetra-sulfide formula versus intravenous arsenic trioxide as first-line treatment of acute promyelocytic leukemia: a multicenter randomized controlled trial），这篇文章是我国血液学研究工作者在APL临床治疗研究方面发表的最高水平论文。为了能够将研究经验更全面地介绍给广大读者，黄晓军教授团队将研究伊始到论文发表近6年来的研究感悟，撰写成文呈现于本报，以飨同道。
与此同时，上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈赛娟院士和糜坚青教授、苏州大学附属第一医院吴德沛教授、浙江大学医学院附属第一医院金洁教授以及黑龙江省血液肿瘤研究所马军教授，都应邀对研究进行了点评。
研究简介
临床现状
APL是一种起病凶险的恶性血液系统疾病，我国血液学研究专家在国际上最早应用全反式维甲酸（ATRA）和亚砷酸（ATO）联合治疗APL获得了巨大的成功，成为肿瘤诱导分化和凋亡治疗方法的典范。
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，APL的一线治疗为维甲酸联合化疗，而砷剂作为二线治疗或治疗不能耐受化疗的患者所应用。我国从10年前已开始应用ATRA联合ATO一线治疗APL，其根治率达到90%以上。然而，ATO是静脉注射制剂，患者必须住院进行输液治疗，这对于长期维持治疗的患者来说，非常不方便，如果能够应用口服砷剂替代静脉ATO治疗，无疑会明显提高患者的生活质量。
科研假说及背景
鉴于以上治疗现状，我们建立了“口服砷剂在APL一线治疗时疗效非劣于静脉砷剂”的研究假说。1994年，我研究所便在国际上率先探索口服砷剂（四硫化四砷，As4S4）治疗APL，发现该药具有很好的安全性和有效性。随后，国内学者研发了另外一种口服砷剂复方黄黛片（RIF，As4S4的复方制剂），并证实了复方制剂能够协同As4S4进入APL细胞内，该药通过临床研究证实疗效后获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。但是，到目前为止，尚无前瞻性随机对照研究来回答口服砷剂能否替代静脉砷剂的问题。
研究结果
2007年10月，我研究所组织全国七家血液病研究治疗中心，开展了“口服砷剂（复方黄黛片）和静脉砷剂（亚砷酸）治疗急性早幼粒细胞白血病的多中心前瞻性随机对照试验”， 从2007年11月~2011年9月间，共纳入242例初诊APL患者，末次随访时间为2013年7月，中位随访时间为39个月。
研究结果证实，口服砷剂组的疗效[2年无病生存（DFS）]非劣于静脉砷剂组（98.1%对95.5%，P＜0.001）；完全缓解（CR）率（99.1%对97.2%，P＜0.62）及两组患者3年总生存（OS）率（99.1%对96.6%，P=0.18）无显著性差异（图1）。研究在国际上首次通过前瞻临床试验证实口服砷剂治疗APL的疗效非劣于静脉砷剂，同时证实二者具有相似的安全性。
这项研究有希望促成APL从住院治疗到门诊治疗的重大革命，并可改善患者预后、提高生活质量以及降低医疗费用。
研究者感悟
创新性是临床研究的灵魂
我国APL的临床治疗研究一直因创新而领先于国际同行。早在30年前，当国外采用化疗为主时，我国成功开创了维甲酸治疗的新时代；20年前，当国外采用维甲酸治疗为主时，我国开创了砷剂治疗新时代；10年前，当国外采用维甲酸＋化疗治疗为主时，我国开创了维甲酸＋砷剂治疗新时代；而6年前，欧洲学者设计临床研究来验证维甲酸＋砷剂的疗效时，我们已经启动了“比较口服砷剂和静脉砷剂一线治疗急性早幼粒细胞白血病的前瞻性多中心随机对照研究”。
实用性是临床研究的基石
临床研究的最终目的，是要将研究结果回归到临床实践应用，实现患者获益，因此，实用性强是临床研究需要达到的关键目的。
APL的治疗一般需要长达2年或更长时间的巩固和维持治疗，长期住院输液无疑对患者的生活质量和患者家属的生活造成影响，如果口服砷剂能够替代静脉砷剂，患者只要在接受巩固治疗（2~3个月）后就可以在家口服药物治疗，这将会显著提高患者生活质量并降低医疗费用。我们在研究过程中也确实发现了口服砷剂治疗组的患者具有很好的治疗依从性和较高的生活质量。
研究者感悟
简洁性是临床研究的方向
一项随机对照临床研究的设计越简洁，临床实施越容易完成，本研究设计如下。
患者随机分为两组，试验组为口服砷剂[复方黄黛片（RIF）]＋维甲酸（ATRA，诱导和维持治疗期），对照组为静脉砷剂[亚砷酸（ATO）]＋ATRA（诱导和维持治疗期），两组均接受3个疗程的巩固化疗（B6版图2）。研究主要终点为无病生存（DFS）率，次要终点为完全缓解率（CR）、总生存（OS）和安全性。该研究需要检测的指标简洁，包括骨髓监测、血液学（血常规和血生化）监测，观察终点判断简单，临床可操作性强。
设计复杂的临床研究，在实施过程中患者依从性不佳，临床医生工作量增加，带来脱落率增高，有时还会严重影响临床研究的质量。
中药是我国临床研究的宝贵财富
我国的新药研发与国外相比存在巨大差距，因此利用国外研制的新药进行临床研究难以有所突破。中医中药是我国宝贵的医学财富，我们如何科学合理地应用中药进行新的临床研究是一个严峻课题。
RIF是我国学者根据中医的君臣佐使配方原理、经20余年研制出的商品化的口服砷剂。前期的临床研究已经证实药物的有效性和安全性，并且应用现代细胞和分子生物学技术，对RIF中的雄黄、青黛、丹参和太子参等4种成分进行了作用机制的研究。这些前期工作为本研究打下了坚实基础。
在2012年美国血液学会（ASH）年会上，我们进行了大会发言，报告了研究成果，欧美同行对口服砷剂表示了极大的热情和关注，我们在该领域的临床研究处于领先地位。
合作性是临床研究的保证
大型随机对照临床研究一般需要的病例数较多（常大于200例），对于发病率不高的疾病来说，短期内募集到大量患者是非常不容易的事情，因此，国际上通常是多个中心、多国家合作，建立研究协作组。
急性早幼粒细胞白血病（APL）只占急性髓性白血病的10%左右，我国最大的血液病治疗中心每年收治的初诊患者约20例，而本研究所需的242例，需要多个血液病中心的合作。最后，经过我国7个大型血液病中心通力合作，历时4年时间，完成了患者入组。
与欧美国家相比，我国临床研究的最大优势是具有丰富的患者资源，我国临床研究者应充分利用这一优势，提升我国在国际临床研究领域的地位。
统计学家在临床研究中具有不可替代地位
临床研究的设计具有一系列国际规范，其中样本量的计算以及统计学分析处理是关键一环。但是，我国学者经常会出现对该问题的认识不足的现象，因统计学处理未达标而导致整个临床研究失败的例子不在少数。
我们研究启动之初也曾对样本量估计不足，我们随后进行了及时修订，并且在数据统计过程中邀请多位统计学家参与，这使得该项研究在投稿时得到了《临床肿瘤学杂志》以及同行评审专家的一致认可。
[8421001]
国内研究者点评
上海血液学研究所，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科糜坚青教授，陈赛娟院士：
近25年来，中国血液学研究者在APL的治疗领域里，多次取得了国际开创性的成果，从而使得这种最难治的白血病变成了一个基本可治愈的疾病（长期生存率＞91%）。在上述基础上，以黄晓军教授领衔的中国血液学研究者联合协作再次创新，在治疗APL的同时，研究如何进一步提高患者在治疗中的生活质量，如何进一步降低患者的治疗费用及如何进一步方便患者的用药。
正是通过这项国内多中心、随机临床Ⅲ期的非劣性研究，表明在APL一线治疗中，使用含四硫化四砷（As4S4）口服药物RIF来替代三氧化二砷（As2O3，即亚砷酸，ATO）静脉注射，在疗效和安全性上完全可行，从而在保证疗效的同时，不再需要患者长期住院静脉注射用药，既改善了患者生活质量，又降低了治疗费用，真正地做到了替患者着想，体现了为人民服务的职业思想。
RIF作为中国原创且使用方便、价格相对便宜的口服治疗APL的靶向药物，显示出广大的应用前景，不仅仅是在中国，而且在国际上，和价格昂贵的ATO静脉注射药相比，都显示出了独特的优势。尤其须指出的是，对发展中国家，口服RIF更显优势，让全世界患者，无论贫富都能享受到中国转化医学研究成果对人类健康事业的重大贡献。 [8421101]
苏州大学附属第一医院吴德沛教授：
自从王振义院士、陈竺院士和陈赛娟院士等中国血液病学家发现ATRA和砷剂可高效治疗APL后，患者的预后大为改观，长期生存率高达90%，成为白血病治愈率最高的类型。但是，前瞻性大型临床研究资料均获自国外，如何开展高水平的国内临床研究，是对中国临床医生的巨大挑战。
在黄晓军教授具体带领下，在陈赛娟院士大力支持下的这项国内多中心前瞻性对照临床研究成果的发表，证实了口服RIF与静脉用ATO可获得完全一致的临床疗效，且不增加副作用；口服方便，患者获益更多，甚至可院外门诊用药，在节约宝贵医疗资源的同时，又一定程度上缓解了“一床难求“的住院问题。
[8421103]
黑龙江省血液肿瘤研究所马军教授：
曾经凶险的白血病——APL，在我国血液学专家几十年来的努力成果下，已成为可以治愈的白血病，但由于ATO需要静脉输液，患者必须坚持定期到医院治疗，为此带来诸多不便。为了解决此问题，我国大陆地区和香港的血液学专家都开发了口服的砷剂，但其临床疗效和毒副反应如何，尚无循证医学的证据。由黄晓军教授领导的国内七家血液病治疗中心参与的、应用口服RIF与静脉点滴ATO比较治疗中国APL患者的临床研究，非常好地回答了这个问题。
研究结果发现，RIF联合ATRA与ATO联合ATRA在患者的诱导和维持治疗中具有相同的疗效，患者CR率、5年DFS率、3年生存率及毒副反应发生率均无明显区别，说明口服砷剂完全可以替代静点ATO，这无疑为APL患者带来了福音。研究成果得到了国际同行的认可，同时也得到了《临床肿瘤学杂志》这样高水平杂志的认可。
近年来，我们血液学专家在陈赛娟院士和黄晓军教授的领导下，越来越重视多中心临床研究，不但对临床医生进行培训，还下大力气建立多中心的标本库和生物标志物的质量控制平台，期待我们国家未来会有更多更好的多中心临床研究结果在高水平的国际级期刊发表。 [8421102]
浙江大学医学院附属第一医院金洁教授：
这项我国北京大学血液病研究所黄晓军教授牵头的研究是我国血液学工作者在APL治疗研究领域又一重大突破。
该研究共入组242 例初发APL患者，随机分为口服RIF组与静脉注射ATO组，分别联合（ATRA）作为诱导方案，在诱导缓解后接受3个疗程的巩固化疗，达到分子缓解的患者以ATRA和RIF或ATO交替维持治疗2年。研究结果显示， RIF组和ATO组在2年DFS统计学显示疗效无差异，同时发现在CR率及3年OS方面，RIF和ATO组之间也无显著性差异；更有意义的是两组的不良事件发生率相似。该研究结果提示口服RIF完全可以替代静脉ATO，作为初发APL患者新的一线治疗方案。
意大利洛可可（Lo-Coco）研究组今年7月11日发表在《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）上的一项研究表明，ATRA联合ATO治疗低、中危APL患者的疗效不劣于ATRA联合标准化疗，甚至更优；黄晓军教授研究成果提示，口服砷剂可以替代静脉砷剂，使得APL的治疗更加方便与经济，为口服砷剂联合口服ATRA的梦幻组合治疗低中危APL提供良好依据。
■链接——我国APL治疗史简介
1985年，上海血液学研究所王振义教授在国际上率先应用ATRA治疗APL取得成功，80%以上患者得到完全缓解，但短期内容易复发；上世纪90年代，我国血液病研究者应用传统中药三氧化二砷（As2O3）治疗APL患者取得良好的疗效上；之后，我国学者再创APL治疗新高峰，利用As2O3成功治疗了ATRA耐药复发的APL患者，并发现砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制；经过进一步临床实践证明，ATRA与As2O3联合应用可使约90％的APL患者达到5年无病生存，且未见明显长期毒性作用，从而使APL成为第一种可被基本治愈的急性髓细胞性白血病。
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