高血压联合治疗与立体化管理

联合治疗在血压管理中的地位

2013年6月发布的欧洲高血压学会（ESH）高血压防治指南，从高血压管理的专业视角，给出了较以往更简化的血压目标推荐，无论是高危还是低危的高血压患者，收缩压（SBP）/舒张压（DBP）的目标值均为＜140/90 mmHg（除外糖尿病患者，其DBP为85 mmHg）。虽然血压目标值有所放宽，但新指南更加强调对血压达标的重视，其终止了首选降压药物之争，明确推荐及早开始降压药物治疗，对2级以上高血压或者高危的1级高血压患者起始即可使用联合降压药物治疗。一系列的变化中不难察觉出，血压管理关注点之一已从探寻最大获益的血压切点，转向提高现实的血压控制率。

在临床实践中，联合使用降压药物已成为降压达标的重要手段，高血压是由多因素共同导致的疾患，其发生与维持至少涉及3方面机制，即血容量、心脏功能与血管张力。一般而言，每类降压药物只能影响导致高血压的部分机制，即使使用至推荐的最大剂量，其降压作用也有一定限度，同时，当血压升高的某些机制被阻断后，其他升压机制可代偿性增强，从而削弱所用药物的降压作用。

在随机对照研究中，降压药物单药治疗所获得降压达标率不足50%。单药剂量加倍疗效并无明显改观。 联合使用2种不同机制降压药物可显著增强降压疗效。荟萃分析显示，2种降压药物联合应用较其中任一药物使用剂量加倍，其降压疗效增加5倍（Am J Med 2009,122:290）。此外联合用药还可减少不良反应，加强对靶器官的保护。 2010年美国高血压学会（ASH）公布的高血压联合治疗声明明确指出，在实际临床工作中，至少有75%的高血压患者需要联合两种或以上不同机制的药物来实现血压达标。

VALUE研究事后分析显示，对有心血管高风险的高血压患者来说，与治疗6月时未达标者相比，达标患者的心脑血管事件发生风险最大降幅达45%（Lancet 2004,363:2049）。ASCOT研究显示，早期血压差异虽然随着随访时间延长而减弱，但心血管事件却存在显著差异。ACCELERATE试验发现，早期联合降压带来早期达标，并且可将早期的优势长期保持。《中国高血压防治指南2010》及ESH高血压指南均提出，联合用药已成为降压治疗的基本策略 。

联合用药时采用单片复方制剂（SPC）可减少每日服用降压药物的次数和片数，提高依从性，从而获得长期降压达标率显著改善，因此SPC在各国指南里均得到优先推荐。一项大型回顾性研究则显示，起始SPC治疗的患者较自由联合及单药治疗者血压达标率显著升高（68%对59%，P＜0.001）；起始SPC组50%的患者血压达标中位时间为195天，显著快于起始自由联合组（269天，P＜0.001）（Hypertension 2012,59:1124）。可见，临床实践中使用SPC，血压的控制率高，达标时间短，副作用小。

立体化血压管理理念的提出

高血压防治的根本目的为最大程度降低心脑血管事件风险，并由此构建起基于血压分级及整体心血管分层的防治模式。1996年世界卫生组织（WHO）高血压指南首次推荐，根据血压水平、危险因素靶器官损害及合并症综合评估患者整体心血管风险，并据此决定患者的治疗时机和治疗方案。近20年来，随着新危险因素及靶器官的加入、无创血压监测技术的发展、动态血压监测（ABPM）和家庭自测血压（HBPM）兴起，不同时段内的血压受到重视，并为高血压管理开辟了全新的维度。

ABPM可用于评估监测日间、夜间、清晨血压以及昼夜节律和血压短时变异。在一天中，清晨和夜间都是心脑血管事件的高危时段。鉴于此，ABPM对于控制血压、降低心脑血管事件非常重要。英国国立健康与临床优化研究所（NICE）指南将ABPM作为治疗中降压疗效评估的主要指标。既往研究结果也显示，ABPM与心血管事件及死亡风险密切相关，其预测心血管死亡风险优于诊室血压 。Finn-Home研究显示，HBPM较诊室血压更真实反映心血管风险。2010年ESH公布HBPM指南，2011年，加拿大指南也将HBPM作为轻中度高血压监测评估手段之一。

根据现有研究证据，2013 ESH/欧洲心脏病学会（ESC）指南特别强调了HBPM与ABPM对心血管风险的预测价值及其在高血压诊断及治疗中的重要性。这意味着继血压分级、所处疾病的阶段外，诊室血压、ABPM、HBPM形成了全新的血压管理维度，确立了全新的“立体化”血压管理模式。

高血压立体化管理的内涵包括分级、分类和分期等管理。高血压分级管理指准确测量血压，基于血压数值对患者进行分级，选择有效降压药物。高血压分类管理指全面测量不同时间血压，优化选择降压药物，持久控制血压达标。高血压分期管理指综合评估血管与靶器官的结构与功能，选择强适应证药物。

立体化血压管理下联合治疗的药物选择

准确测量血压，选择有效联合降压方案 高血压管理需准确测量患者血压，并根据血压水平选择合理的降压药物。目前国内外指南推荐的联合降压方案主要包括：噻嗪类利尿剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；噻嗪类利尿剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）； 钙拮抗剂 （CCB）与ACEI；CCB与ARB；CCB与噻嗪类利尿剂；β受体阻滞剂与二氢吡啶类CCB 。ARB及利尿剂的复合降压药物既从降低肾素-血管紧张素-醛固酮激活角度改善血压，又从减少容量负荷的角度协同降压，因此显示出较好的降压效果。一项纳入894例2、3级高血压患者的随机对照研究显示，替米沙坦80 mg/氢氯噻嗪25 mg治疗7周，患者血压达标率（SBP/DBP＜140/90 mmHg）已达55.5%，显著高于替米沙坦80 mg组的34.7%（P＜0.0001）（Clin Ther 2012 ,34:1613）。上述研究结果证实，替米沙坦/氢氯噻嗪组在轻中重度高血压患者中能够及时有效降低血压，获得较高的降压达标率。

全面测量不同时间的血压，选择24小时强效降压的联合方案 全面测量不同时间的血压，对高血压进行分类管理，是降低心脑血管事件的重要措施。多项循证医学证据证实，ARB替米沙坦及氢氯噻嗪的联合方案在降低清晨及夜间血压、持续改善24小时血压方面具优势。ARBs-FDC研究结果显示，替米沙坦40 mg或80 mg联合氢氯噻嗪组患者的24 h平均收缩压和舒张压以及给药间期最后6 h内收缩压和舒张压均显著优于氯沙坦50 mg联合氢氯噻嗪组（P＜0.05和P＜0.001）（Hypertens Res 2005 ,28:555）。SMOOTH研究则进一步证实，替米沙坦80 mg+氢氯噻嗪12.5 mg对轻至中重度肥胖/超重合并2型糖尿病高血压患者（840例）的24 h ABPM（收缩压，P=0.0002；舒张压，P=0.0006）和清晨、日间、夜间血压（P均＜0.003）的控制均显著优于缬沙坦160 mg+氢氯噻嗪12.5 mg（Cardiovasc Diabetol 2007 ,6:28）。

综合评估血管与靶器官的结构与功能，选择强适应证药物 国内外高血压指南强调，根据患者心血管危险因素和并发症选择药物。针对全国282家医院的登记调查发现，高危患者占我国门诊就诊高血压患者的74.4%，需要选用带来更多心血管获益的联合方案。目前暂时没有关于ARB+利尿剂（A+D）在心血管获益方面“头对头”比较的研究，而在所有的A+D SPC中有效成分的差异在于A，故对比A的研究或可推论A+D在高血压患者中的心血管获益的差异。ONTARGET研究和TRANSCEND研究主要观察了ARB对心血管事件的影响。结果显示，替米沙坦减少高危患者心血管死亡、心肌梗死和卒中的疗效与雷米普利相当。TRANSCEND研究还显示，在强化基础治疗情况下，替米沙坦进一步降低心血管死亡、心肌梗死和卒中发生率13%（P=0.048）（Lancet 2008,372:1174）。基于上述研究，替米沙坦获得了欧洲药品管理局（EMEA）、美国食品与药物管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，是同时拥有“高血压”和“降低心血管风险”适应证的ARB。

患者长期坚持服药才能获得药物带来的心血管获益。近期一项评估不同降压方案停药率的荟萃分析显示，在不同方案SPC的分析中，ARB/利尿剂的SPC停药率低于其他利尿剂的SPC，而替米沙坦/氢氯噻嗪的固定复方制剂停药率低于氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦与氢氯噻嗪的SPC（J Hypertens 2011,29:1012）。

综上所述，替米沙坦/HCTZ的联合方案，在心血管获益方面拥有更多循证优势。

降压药联合治疗特别是SPC已成为高血压管理中最重要的手段，当前血压管理也进入了分级、分类、分期的立体化血压管理时代，选择契合立体化要求的联合方案是优化当前血压管理、为高血压患者带来更多获益的重要途径。替米沙坦/氢氯噻嗪经众多研究证实，为立体化血压管理的优选。

（上海复旦大学附属华山医院 李勇）