亚洲地区是胃癌高发区，在胃癌诊治的不断探索和思考中，中日临床工作者积累了丰富的经验。为了交流目前临床治疗和研究的热点和难点，11月30日，由中国抗癌协会胃癌专业委员会主办、大鹏药品协办的“中日胃癌治疗高峰论坛——进展期胃癌治疗的优化策略”在北京召开。北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授、中山大学肿瘤医院徐瑞华教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授担任主席，特邀日本岐阜大学医院吉田和弘（Kazuhiro Yoshida）教授及多位国内专家报告了最新胃癌临床研究数据，分享了胃癌优化治疗的临床应用经验。
日本胃癌综合诊治——挑战、证据及最新进展
大会伊始，Yoshida教授从亚洲胃癌发病现状及面临的挑战出发，与参会者分享了日本胃癌综合诊治的最新进展和经验。
根据2008年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN 2008），东亚胃癌患者占全球胃癌患者的62%，其中中国胃癌发病率居第一位，其次是日本和印度。分析亚洲国家和欧美国家的胃癌病例，发现二者在生物学行为、分期、治疗方案、预后转归等方面均存在差异。因此，为了给世界各地的临床工作者及研究者提供一个全面的胃癌诊断和治疗指南，2010年日本胃癌学会（JGCA）发布了《日本胃癌分期规约》和《日本胃癌治疗指南》，明确了根据不同分期的胃癌治疗策略，推荐对伴淋巴结转移的cT1期以及cT2/T3/T4a/T4b期患者，采用D2根治术治疗。目前，D2根治术已成为胃癌治疗的标准术式。
晚期一线化疗
回顾晚期胃癌的药物治疗史，目前已有多项Ⅲ期研究证实了替吉奥（S-1）用于晚期胃癌患者的疗效。基于SPIRITS和JCOG 9912研究结果，2010年《日本胃癌治疗指南》将S-1联合顺铂（SP方案）作为晚期胃癌的一线标准治疗方案。Yoshida教授指出，近年来亚洲学者又持续探索了S-1联合其他药物在晚期胃癌中的疗效，所开展的多项临床研究均取得了令人鼓舞的结果。
S-1联合多西他赛（DS方案） 2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的多中心、随机对照Ⅲ期START研究显示，对于来自日本和韩国的628例晚期胃癌患者，DS方案治疗的总生存（OS）期显著优于S-1单药治疗（12.5个月对10.8个月，P=0.0319），无进展生存期（PFS，5.3个月对4.2个月，P=0.001）和缓解率（RR，38.8%对26.8%，P=0.005）也显著更优，使疾病进展风险降低23.5%[风险比（HR）=0.765]。对于无可测量病灶的患者，DS方案的疗效更为显著，中位OS长达17.9个月，中位PFS达8.4个月。该研究结果支持DS方案作为亚洲晚期胃癌的一线方案选择。
S-1联合奥沙利铂（SOX方案） 为了提高给药的便利性并进一步改善晚期胃癌患者的生存。基于SOX方案Ⅱ期临床研究结果，日韩学者联合开展了一项多中心、随机、Ⅲ期非劣效性G-SOX临床研究，共入组680例不可切除或复发晚期胃癌患者，比较了SOX方案对比SP方案的疗效和安全性。研究结果在2013年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布，显示SOX组的PFS（5.5个月对5.4个月，HR=1.004）不劣于SP组，且获得了更优的RR（55.7%对52.2%）和疾病控制率（DCR，85.2%对81.8%）。亚组分析显示，组织学弥漫型患者接受SOX治疗有获益更佳的趋势。在安全性方面，SOX组的毒性反应更少，3级以上不良事件（AE，P=0.0035）及严重AE发生率更低（P=0.0179），尤其是血液学毒性如发热性中性粒细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少及贫血等发生率显著低于SP组。基于该研究结果，SOX方案可代替SP方案，用于晚期胃癌患者的一线治疗。
转化性治疗
Yoshida教授认为，对于Ⅳ期患者，由于耐药性和严重不良反应，单纯化疗无法持续延长患者生存。而临床发现，给予患者一些高RR的化疗方案，使肿瘤降期，从而获得R0手术机会，可使患者生存获益。纵观近年来晚期胃癌Ⅲ期研究结果发现，以S-1为基础的两药联合方案的RR均较高，甚至优于其他药物的三药联合方案（表）。此外，一项Ⅱ期研究结果显示，S-1+顺铂联合多西他赛（DCS方案）治疗的RR达81%，中位PFS和OS分别为8.7个月和18.5个月。日本正在进行一项多中心、随机对照Ⅲ期研究，旨在对比三药DCS方案与一线标准两药SP方案的疗效，该结果也许可为临界可切除患者转化性治疗的更佳方案选择提供参考依据，结果值得期待。
术后辅助化疗
如何改善胃癌术后患者的生存一直备受关注。ACTS-GC和CLASSIC研究结果分别证实口服氟尿嘧啶类药物S-1或卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX方案）用于胃癌D2根治术后辅助治疗有生存获益，Yoshida教授对这两项研究进行了比较分析。
从入组患者疾病分期看，ACTS-GC研究纳入了7.6%的Ⅳ期患者及5.7%的N3患者，而CLASSIC研究均未纳入这样更晚期的患者，这可能对两项研究最终的生存结果差异有影响。两项研究中不同疾病分期患者的5年OS率获益不同， ACTS-GC研究亚组分析显示S-1辅助治疗对Ⅱ、ⅢA期患者的OS改善有统计学意义；对ⅢB期患者的OS有改善趋势，但无统计学差异。CLASSIC研究亚组分析显示，XELOX方案辅助治疗仅对Ⅱ期患者的OS改善有统计学差异。从转移复发情况来看，XELOX方案较单纯手术血行转移更少见（9.4%对15.1%），提示远端转移抑制率高，而对于外科术后特别棘手且常致患者死亡的腹膜播散，S-1方案较单纯手术可显著抑制腹膜复发（11.2%对15.8%）。Yoshida教授认为这些均为临床辅助治疗方案的选择提供了参考依据，并指出N0/N1患者可从S-1辅助治疗中获益，而N2患者生存获益不显著，对于广泛淋巴结转移或大3型和4型的胃癌患者，应考虑更优的辅助化疗方案或新辅助化疗。
为了进一步优化辅助治疗方案的疗效，近年来开展了一系列研究，给我们带来了新思路。2013年ASCO年会发表的SAMIT研究结果显示，紫杉醇序贯S-1辅助治疗至1年安全有效。目前正在进行的START-2研究针对ⅢA~C期胃癌术后患者，对比DS方案和S-1单药辅助化疗的疗效，计划入组1000多例患者，主要研究终点为3年无病生存（DFS）率，结果令人期待。
局部进展期胃癌围手术期治疗优化策略
中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授围绕局部进展期胃癌的围手术治疗优化策略进行了深入阐述。
目前D2根治术已得到JGCA、美国国立综合癌症网络（NCCN）、ESMO等治疗指南和中国《胃癌诊疗规范》的一致推荐。但近年来的多项大型研究表明，单纯D2根治术的5年OS率未见明显提高，因而局部进展期胃癌围手术期的综合治疗策略显得越来越重要。综合INT0116、MAGIC、ACTS-GC、CLASSIC等研究可见，口服氟尿嘧啶类药物已成为亚洲胃癌D2根治术后辅助化疗的基础用药。
在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的ACTS-GC研究，首次证实术后辅助化疗对D2根治术后患者有生存优势。3年随访结果显示，对于D2根治术后患者，S-1单药辅助治疗1年较单纯手术显著改善3年OS率（80.1%对70.1%，P=0.003），降低死亡风险32%（HR=0.68），显著提高3年无复发生存（RFS）率（P＜0.001）。5年随访结果显示，S-1辅助化疗获得了稳定持久的生存获益，5年OS率达71.7%，高于单纯手术组的61.1%，死亡风险降低33.1%（HR=0.669）；两组5年RFS率分别为65.4%和53.1%，S-1治疗组复发风险显著降低34.7%（HR=0.653）。此后，在《柳叶刀》（Lancet）杂志发表的CLASSIC研究同样证实了XELOX方案用于D2根治术后辅助化疗的价值。XELOX组较单纯手术组显著提高3年DFS率（74%对59%，P＜0.0001），降低复发风险44%（HR=0.56）。CLASSIC研究今年公布的5年随访结果显示，XELOX辅助治疗的5年DFS率（68% 对53%）和OS率（78%对69%）均优于单纯手术组。但是，与3年结果大部分亚组患者全部获益不同，5年OS率亚组分析显示中国及中国台湾、ⅢA/ⅢB、年龄65岁以上、女性及N0期患者均未见统计学获益（图1）。
ACTS-GC和CLASSIC研究设计类似，且均得到了阳性结果，显示S-1或XELOX辅助化疗均显著改善D2根治术后胃癌患者的RFS、DFS和OS。然而，ACTS-GC和CLASSIC研究仍存在一些遗憾，不得不引发思考。黄镜教授指出，两种方案使Ⅱ期患者获益显著，ⅢA期患者可从S-1而非XELOX获益，两种方案对于ⅢB期患者均未见获益（图2）。这是否预示着对于Ⅱ期和ⅢA期患者，S-1单药辅助化疗就足以使患者得到生存获益，而这种疗效差异是否归因于辅助治疗时间，如果需要长时间给药，那么安全性和耐受性将更加重要。对于Ⅲ期胃癌患者，以S-1为基础的联合化疗是否会有更多获益，这还需要进一步开展临床研究进行探索。已有日韩Ⅱ期研究证实，SP方案较S-1单药辅助治疗，2年PFS率更优（89%对80.8%），且复发率更低（12%对19.8%）。辅助化疗采用SP方案3个周期后序贯S-1单药至1年，3年OS率和RFS率分别为84.5%和74.1%。我国中山大学肿瘤医院牵头开展了一项多中心、随机对照Ⅲ研究，比较了D2根治术后SOX方案6个月序贯S-1单药至1年和S-1单药辅助化疗1年的生存差异，这或可有助于解答目前辅助治疗的临床疑问。
MAGIC临床 研究结果证实了围手术期化疗的意义，FNCLCC-FFCD研究证明了5-氟尿嘧啶（5-FU）+顺铂（FP方案）围手术期化疗可获益。基于此，对于较晚期可切除患者，还可考虑进行新辅助化疗，以提高R0切除率、消灭微小转移，减少术后复发转移。北京大学肿瘤医院一项Ⅱ期研究共入组82例局部进展期胃癌患者，术前接受2周期SOX方案新辅助化疗，术后继续SOX方案化疗。3年随访结果显示，RR为54.9%，DCR为95.1%，其中弥漫型胃癌患者的DCR达100%，明显高于肠型的82.6%（P=0.003）。中国人民解放军总医院牵头的一项多中心、随机对照Ⅲ研究（RESONANCE），对比了SOX方案围手术期化疗和SOX方案辅助化疗的疗效。目前已公布的数据显示，SOX新辅助治疗的病理学有效率为67.7%，DCR为97.8%，R0切除率为95%，新辅助治疗患者的降期明显，术后并发症、住院时间等并未明显增加。这些研究的初步结果表明， SOX方案新辅助化疗对局部进展期胃癌有效、耐受性好，后续结果值得期待。
晚期胃癌一线治疗优化策略
浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授系统梳理了近年来开展的晚期胃癌临床研究，从化疗进步、病理类型和分子靶向三个方面探讨了晚期胃癌一线化疗的优化策略。
化疗进步
二十世纪初，以5-FU为基础的化疗较传统最佳支持治疗，使晚期胃癌患者的OS延长到7~9个月。随后，RELA-2及ML17032等研究证实卡培他滨和奥沙利铂等新药可替代传统药物，进一步优化晚期胃癌患者OS获益至10~11个月。2007年日本JCOG 9912研究显示，对于晚期胃癌患者，S-1单药治疗的OS不劣于5-FU。同年公布的SPIRITS研究表明，SP方案的OS达13.0个月，明显优于S-1单药的11.0个月（P=0.036）。中国开展的SC-101研究显示，S-1和SP方案对中国晚期胃癌患者均有效，SP组的OS可达14.4个月，提示SP方案可作为中国晚期胃癌患者的标准治疗方案之一。近年发表的START研究更新结果表明，DS方案和S-1单药一线治疗的OS分别为12.5个月和10.8个月（P=0.0319），表明DS方案可作为晚期胃癌的治疗选择。最新的G-SOX研究也达到了预期的非劣效性结果，表明SOX方案的PFS不劣于SP方案，且毒性反应更少，可替代SP方案作为晚期胃癌化疗的一线方案。中国医学科学院肿瘤医院的一项研究显示，SOX方案一线治疗的RR为55.8%，中位OS为16.5个月，无治疗相关死亡发生，且有良好耐受性，提示SOX方案一线治疗中国晚期胃癌患者安全有效。目前，S-1已成为晚期胃癌一线标准化疗优选，包含S-1方案治疗的OS普遍优于不含S-1的方案（图3）。
病理类型
Lauren分型是一种操作简单、重复性高、可预测预后的病理分型，可将胃癌分为肠型和弥漫型，不同病理类型代表着不同的发病机制、转移模式、发病部位及预后等。近年流行病学调查结果显示，弥漫型胃癌逐年增多（+3.6%），而肠型胃癌逐年减少（-2.4%），中国49%的胃癌为弥漫型。而弥漫型较肠型更为难治，5年OS率显著低于肠型患者（44.1%对52.7%，P=0.005）。有基础研究证实，弥漫型胃癌二氢嘧啶脱氢酶（DPD）表达水平显著高于肠型胃癌。S-1含有DPD抑制剂吉美嘧啶，可作用于DPD高表达肿瘤，抑制其对5-FU的降解，提高有效药物浓度。山田（Yamada）等的研究显示，DPD高表达患者接受S-1单药治疗的中位OS较单用5-FU明显延长（4.2个月对2.1个月，P=0.016）。FLAGS研究亚组分析显示，弥漫型胃癌患者接受SP方案较FP方案延长OS近2个月（9.0个月对7.1个月，P=0.0413）。G-SOX研究亚组分析显示SOX方案对于弥漫型患者更有效。GC0301/TOP-002研究也表明伊立替康联合S-1（IRIS方案）对于弥漫型患者疗效较好。基于这些研究，2013年NCCN指南指出，弥漫型胃癌患者接受含S-1方案治疗获益更多。目前，美国正在进行一项Ⅲ期DIGEST研究，将比较SP和FP方案对弥漫型转移性胃癌患者的疗效差异，中国的研究者也同期开展了一项Ⅲ期SOX-DGCA 研究，探讨SP和SOX方案对弥漫型胃癌的疗效优劣，结果令人期待。
分子靶向
晚期胃癌的靶向治疗举步维艰，贝伐珠单抗、依维莫司、帕尼单抗、西妥昔单抗先后被证实对晚期胃癌无显著获益。仅2009年公布的ToGA研究表明，对于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合卡培他滨或氟尿嘧啶+顺铂可显著改善患者OS。然而，曲妥珠单抗联合SP方案对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效和安全性如何？2013年ASCO年会发表的HERBIS-1研究对此进行了初步探讨。结果显示，对于53例HER2阳性晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合SP方案治疗得到了与ToGA研究相似的结果，中位PFS和OS分别为7.8个月和16.0个月，RR达67.9%，较ToGA研究47.2%的RR更高；而且，RR的瀑布图显示，53例患者中50例患者的肿瘤都在持续缩小。安全性方面，联合曲妥珠单抗治疗未出现明显毒性作用。由此可见，SP联合曲妥珠单抗方案有良好的疗效和耐受性，有望用于治疗HER2阳性晚期胃癌患者。
■总结
潘宏铭教授在总结中指出，亚洲与西方国家胃癌的治疗模式求同存异。早年胃癌研究都是以欧美为中心开展的，而近年来胃癌领域大型Ⅲ期研究成果几乎全部来自亚洲，且多是选择以S-1为基础的治疗方案。晚期胃癌患者的中位OS在单药S-1治疗时可达10个月以上， 以S-1为基础的两药联合时达约13个月，联合靶向药物则达约14个月，另Ⅱ/Ⅲ 期胃癌根治性切除术后患者的5年OS率在以S-1为基础的辅助治疗时也达到 70%以上。由于胃癌是异质性极强的肿瘤，在今后的临床研究中，应该考虑患者特征，如种族、性别、年龄、分期及组织学类型等临床因素；同时，随着分子靶向治疗的发展，我们应该关注新的治疗靶点和问世的新型有效靶向药物，为胃癌治疗步入个体化时代做好准备。
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