陈敏山教授现任中山大学肿瘤防治中心附属肿瘤医院肝胆科主任。兼任中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员，广东省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员等多个学术团体职务。
陈教授擅长肝癌的多学科综合治疗，在肝切除术、血管介入治疗以及射频消融等肝癌的三大治疗方法领域均有着几千例以上的临床治疗经验，特别是肝癌的射频消融治疗方面有较多的临床实践与研究，作为研究者还参加了多个肝癌靶向药物治疗的国际多中心临床研究。
本期科研背后，陈教授及其团队将回顾其多年来走过的“小肝癌射频微创治疗”领域的科研之路，分享其经验和体会。
做一个成功的临床研究，在某些方面，比在实验室做基础研究的要求更高，因为临床医学研究的对象是人，而不是细胞或者动物，因此，临床研究不仅要求有科学意义，更重要的是要有实际的临床意义和可行性，而且研究必须符合伦理。因此如何合理地设计研究方案显得至关重要。这在陈教授团队开展的射频消融治疗肝癌的系列研究中得到了充分的体现。
RFA的引进与开展——初执“利剑”
射频消融（RFA）自1993年开始在国外应用于肝癌的治疗，陈敏山教授第一次接触到射频治疗，是在1998年赴美国芝加哥大学进修放射介入和外科学期间，在参观完一台肝转移癌射频消融治疗的手术后，长期从事肝癌外科治疗的他敏锐地意识到这个技术同样可以用于治疗原发性肝癌，而且其微创特点有可能避免巨大的手术创伤对肝硬化患者造成无法弥补的肝功能损害，减少因损失大面积肝脏对患者术后生存质量和生存率的制约。
有了这个想法，陈敏山教授1999年回国后在中山大学系统率先开展了肝癌的射频治疗，在积累了一定的经验后，于2001年中国肝癌学术会议上他提出了“小肝癌的微创治疗”观点，首次在国内提出了采用非手术、微创治疗小肝癌以代替开腹手术切除的学科发展目标，并首次在国内报道了采用射频微创治疗小肝癌的初步疗效，指出了经皮射频治疗小肝癌可以达到根治性效果。
作为一种新技术，射频治疗最初不被患者接受，许多医生也对它持怀疑态度，研究的初期工作可谓困难重重。在治疗了部分病例取得较好的疗效后，逐渐有更多的患者开始接受了这种“不用开刀”的治疗方式，口口相传，发展到有越来越多的患者主动要求接受RFA治疗。
RFA的扩展应用与研究——“利剑”之磨砺
初体会
在多年的积累后，陈教授对射频治疗原发性肝癌进行了回顾性研究，结果发现RFA具有创伤小、并发症少、恢复快、可重复、费用低廉等优势，特别是对于因伴有严重肝硬化或其他基础疾病而不能耐受手术切除的肝癌患者，RFA可以提供根治性治疗的机会。
陈教授结合本单位[国内最早的肿瘤药物临床试验质量管理规范（GCP）中心]丰富的肿瘤临床研究经验、完善的肿瘤随访制度体系以及多学科治疗肝癌的优势，并在中国香港中文大学刘允怡教授的悉心指导下，开展了RFA治疗肝癌的系列临床研究。
RFA与手术对比
在回顾性研究的基础上，为了进一步证实RFA治疗小肝癌（≤3 cm）是否可以达到与手术切除相同的疗效，他在国际上首先开展了一项前瞻性临床随机对照（RCT）研究，将180例小肝癌患者随机分为RFA组和手术切除组，治疗结果显示RFA组和手术组患者术后4年总体生存率和无瘤生存率均无明显差异[发表于2006年《外科学年鉴》（Ann Surg）]，且RFA组的术后并发症发生率明显低于手术组（4.2%对55.6%），平均住院时间明显缩短（5.5天对12.3天），平均医疗费用降低36.4%，这些成果直接促成了RFA被国际、国内肝癌治疗指南所接受，成为肝癌治疗的新方法。
扩大RFA的适应证
在RFA治疗小肝癌的地位确立后，随着对其的深入认识，陈教授发现RFA治疗的范围过于局限，如对于3 cm以下的小肝癌疗效较好，但当肿瘤大于3 cm时，局部复发率则明显较高。而且肝癌经常出现肝内播散和转移，病变则由局部扩展至整个肝脏。因此单纯的RFA不适合用于较大及伴有肝内播散及转移肝癌的治疗。
那么，如何克服这一缺陷呢？陈教授和他的研究团队又对如何扩大RFA的适应证，进一步改善其疗效和安全性进行了研究。
PEI联合RFA 他们首先在离体猪肝和肝癌活体动物模型上进行了实验，分别对单纯经皮瘤内无水酒精注射（PEI）或RFA以及二者不同顺序的联合治疗模式进行了研究，结果发现先PEI后RFA的治疗模式不仅能够显著提高RFA的消融范围，而且可以安全地应用于大血管、重要器官旁的病灶，由此在国内外率先提出了RFA联合瘤内PEI治疗肝癌的新模式。
为了进一步证实这一模式的临床疗效及安全性，他们设计并完成了一项前瞻性RCT研究，将133例肿瘤≤7.0 cm的肝癌患者随机分为两组，分别接受单纯RFA或PEI联合RFA治疗，研究还按肿瘤≤3.0 cm、3.1~5.0 cm、5.1~7.0 cm分为3个亚组，对两种治疗后的生存率进行比较。
该研究长期随访的结果表明RFA联合PEI的治疗模式较单纯RFA可显著降低肝癌患者的局部复发率，提高患者5年生存率，这种生存优势尤其在3.1~5.0 cm 这一亚组更为明显[2007年发表于《放射学》（Radiology）杂志]。
该文章发表2个月后，《自然评论：临床肿瘤学》（ Nat Rev Clin Oncol）以“研究亮点（Research Highlights）”的形式评价了这项研究，认为这是在肝癌局部治疗领域一项非常重要的研究和新突破。
这一结果及后续的临床研究证明，通过联合PEI，可使RFA治疗3.1~5.0 cm的肝癌也达到与手术切除相近的疗效，从而将其根治性消融治疗的适应证由肿瘤≤3.0 cm扩大到≤5.0 cm，同时提高了RFA应用于特殊部位（邻近血管、重要器官）肝癌的安全性。
肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合RFA 在PEI联合RFA的优势被证明后，陈教授又把目光投向了另一个设想——TACE与RFA这两种微创治疗肝癌的方法，组合在一起是否能发挥更大的作用呢？
带着这个假设，他先回顾性地总结了TACE联合RFA的疗效，在初步得出TACE联合RFA可能优于单纯RFA的论点后，又设计了一项病例对照研究，对120例TACE联合RFA的患者和与其相匹配的120例单纯RFA治疗的患者进行了比较，结果证实TACE联合RFA对于直径5~7 cm及多发（≤3个）的肝癌疗效优于单纯RFA[发表于2010年《欧洲外科肿瘤学杂志》（Eur J Surg Oncol）]。
围绕这些结果，如何取得更高级别的证据来证实最初的假设成了团队的工作重点，陈教授依据前期研究结果将研究的入选标准调整为单个肿瘤小于7 cm、肿瘤数目为1~3个的不宜手术切除的肝癌，并严格和科学地为将来的RCT研究设定了其他的入选标准和排除标准。
在中山大学“5010临床研究计划”的支持下，他们设计实施了另一项RCT研究，对189例肝癌患者随机接受TACE联合RFA与单纯RFA进行疗效比较，再次证实了TACE联合RFA对直径＜7 cm的肝癌患者总生存、无复发生存均优于单纯RFA，这一结果最终得以在美国《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上发表。
同行评述认为该研究为TACE联合RFA作为一种新的肝癌治疗手段提供了极其有力的科学依据，将有可能影响肝癌RFA治疗方式的选择。
从初次关注RFA至今，15年弹指一挥间，作为一名有着上千例肝癌切除术经验的外科医生，陈敏山教授坚信“作为一名有经验的外科医生，我可以更加客观地看待RFA的优势和不足；作为一个多学科治疗方法并存的科室，我们更有优势来开展各种治疗模式相比较的临床研究。”
15年来，他和他的团队一直专注于RFA治疗肝癌这一领域，通过开展多种类型的临床研究，从各个方面和细节一步步充实、完善RFA治疗肝癌的实践，成绩斐然。有理由相信，凭着这份坚持和专注，这个团队会在医学研究的路上走得更远、更好，做出的研究成果，也会令更多肝癌患者实实在在地受益。
(广州中山大学肿瘤防治中心肝胆科 徐立)
评论