神经纤维瘤病（NF）又称多发性神经纤维瘤病，属于神经皮肤综合征的一种类型，是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常，导致的多系统损害的一种常染色体显性遗传病。据文献报道，NF发病率约为3/10万~5/10万，患病率约为1/3000~1/3500。根据基因定位和临床表现，NF可分为NFⅠ型和NFⅡ型。NFⅠ型在儿童最为常见，占90%以上，基因定位于17q11.2区； NFⅡ型少见，基因定位于22q12.2区，两者均属肿瘤抑制基因，外显率100%，但可不完全，故临床表型多样，除家族遗传外，一半患者为散发新发基因突变所致。
目前，NF尚无有效的针对病因的治疗手段，主要为遗传咨询和对症治疗，但随着科学家对基因分子生物学发病机制研究的不断深入，实现基因和生物靶向治疗则为最终目标。以下就NF的临床表现以及基因分子生物学机制进展进行简要介绍。
NF的临床表现
1.皮肤症状 NF的皮肤症状主要有：①皮肤牛奶咖啡斑，是NFⅠ型的重要体征，出生时即存在，可逐渐增多增大，形状不一，边缘清晰不整，不凸出皮肤（图1）；青春期前有6 个以上、直径＞5 mm 的皮肤牛奶咖啡斑（青春期后＞15 mm）具有高度诊断价值，全身和腋窝雀斑（图2）也具有诊断意义；②皮肤神经纤维瘤，在儿童期出现并逐渐增多，主要分布于躯干、四肢，多呈粉红色结节状隆起，有时带蒂，数目不定（图3）。
2.神经系统症状 约半数患者会出现神经系统症状，主要由中枢或周围神经肿瘤压迫引起。NFⅠ型最常见的肿瘤为视神经胶质瘤；双侧听神经瘤（图4）是NFⅡ型的主要特征，其他脊髓和周围神经肿瘤也不少见。在儿童患者，还可出现智力低下、注意力缺陷及癫痫发作等。
3.眼部症状 裂隙灯下虹膜可见粟粒状褐色小结节，边界清晰，即虹膜错构瘤，也称Lisch 结节，可随年龄增大逐渐增多，至青春期后所有患者均可见，是NFⅠ型特有表现，视神经胶质瘤可致突眼和视力丧失。
4.其他 骨骼系统常见先天性发育异常，包括先天性骨发育不全，脊柱侧突、前突和后凸畸形，骨皮质变薄，病理性骨折和胫骨假关节形成也较常见。肾上腺、肺、消化道及
纵隔等均可发生肿瘤。
NFⅠ型基因和致病生物学机制
NFⅠ型基因定位在17q 11.2区，由外显子和内含子各60个组成，编码神经纤维瘤素。神经纤维瘤素的主要功能区（20~27号外显子编码）与哺乳动物三磷酸鸟苷活性蛋白（GAP）催化区基因产物有明显的序列同源性, 该区域称为NF1GAP 相关区域（GRD）。
GRD能够激活体内的Ras2GTPase，使ras 蛋白的活性三磷酸鸟苷（GTP） 结合
形式转变为无活性的二磷酸鸟苷（GDP） 结合形式而抑制ras 循环的AMP 信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞生长。因此，GRD 是Ras信号转导的负性调节功能，是NF1基因抑制肿瘤发生的关键。同时，Ras信号转导还可能另外通过mTOR通路（参与细胞分化和增殖，在另一种神经皮肤综合征——结节性硬化症发病机制中占据关键地位）抑制肿瘤的发生。
在GRD 上游，一个富半胱氨酸/丝氨酸区域（CSRD） ，可能参与正向调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，以及调控cAMP 依赖性蛋白激酶A（PKA） 的信号通路而参与神经元细胞的生长与分化调节，其调节和功能异常可能导致学习、记忆和智能发育障碍。
NFⅠ型基因自发突变率高，有50%患者为新突变, 是人类基因突变率最高的基因位点之一。但研究未发现明确的突变热点，其基因型和表现型也无明显联系。突变贯穿整个NF1基因序列，突变包括染色体畸变、碱基置换、插入突变、缺失突变、重复突变、无义突变、错义突变、终止突变、3’端非翻译区突变等，突变又以外显子21～27 和11～17 相对集中。
散发病例中，90%新突变发生在父系起源的染色体上，父源性细胞多发生碱基置换突变，母源性细胞多发生缺失。
NFⅡ型基因和致病生物学机制
NFⅡ基因定位于22q12.2区，共包含17个外显子, 其中仅前15 个外显子有致病性突变，16和17外显子为可选择的剪切外显子。基因编码产物称为merlin，由FERM 区、α-螺旋区和C-末端组成，人体内merlin包括Ⅰ和Ⅱ型2种亚型，但只有merlinⅠ型具备肿瘤抑制活性。merlin518位丝氨酸去磷酰化后形成闭合活性状态，其上游P21活化激酶（PAK）、cAMP 依赖性蛋白激酶A和肌球蛋白磷酸酶1蛋白质磷酸酶1δ，通过调控merlin的磷酸化而共同调节merlin的肿瘤抑制活性。
merlin集中位于细胞膜和细胞支架表面，可能通过间接调节细胞膜蛋白[如CD44、表皮生长因子受体（EGFR）等]、细胞黏附因子（如β 连合蛋白、 E钙黏蛋白等）和细胞骨架（如 βⅡ 膜收缩蛋白、F-肌动蛋白等）或与细胞质蛋白[如磷脂酰肌醇3-激酶 （PIKE-L）、真核起始因子3（ eiF3c）等]相互作用进而调控下游各种丝裂致癌信号通路（如PI3K、MAPK）影响细胞增殖分化。
NFⅡ型突变大致可分生殖细胞突变和体细胞突变两类，多数典型NFⅡ型患者是由生殖细胞NF 2基因突变所致。突变包括小片段缺失或插入、等位基因丢失、无义突变、错义突变、移码突变、剪接突变及嵌合突变等。通常错义突变和大片段的缺失临床表现轻，而无义突变或移码突变等则临床表现较重。
NF基因检测的意义
基因检测主要用于临床诊断、出生前诊断和着床前胚胎遗传学诊断。我院分子诊断中心利用双脱氧链终止法（SANGER法）测序原理对NFⅠ和NFⅡ型所有外显子及相关剪切位点进行全序列测序，以发现无义突变、错义突变和插入缺失，同时利用多重连接探针扩增技术（MLPA）对双脱氧链终止法检测阴性的患儿进行进一步检测。
NF的治疗
目前，NF治疗仅限于肿瘤手术治疗和对症治疗，但随着分子生物学、分子遗传学等学科的发展, 对NF的分子发病机制、基因研究将会不断的深入，从而为遗传咨询、产前早期诊断、甚至临床病因治疗提供更大的帮助。
(上海复旦大学附属儿科医院神经科 周渊峰 王艺)
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