去年11月22日，美国FDA发函要求“23 and Me”公司停止健康有关的个人基因组检测及数据解读服务，认为该项服务没有获得FDA批准，违反了联邦法律。同样，今年2月9日，国家食品药品监管总局、国家卫生计生委联合发布通知，要求立即停止包括产前基因检测在内的所有医疗技术需要应用的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品。临床基因测序作为一项检测手段，为何会惊动多国医药主管部门？
基因测序技术都能干啥？
基因测序技术最早可以追溯到上世纪50年代，1954年Whitfeld等报道了用化学降解进行多聚核糖核苷酸测序的方法。1977年Sanger等发明了双脱氧核苷酸末端终止法，Gilbert等发明了化学降解法，标志着第一代测序技术的诞生。上世纪90年代开始的人类基因组计划，所利用的技术就是第一代测序技术，按当时测序技术，要完成人类基因组测序和图谱的绘制，需要美国、英国、法国、德国、日本和中国科学家一起耗时25年，预算30亿美元。当时，这样的检测要想在临床开展，无疑是天方夜谭。
随着测序技术的不断进步，尤其是近年来新一代测序技术的快速发展，如Roche公司的454技术，Life Technology公司的SOLiD技术，Illumina公司的Solexa技术等，使基因检测走近了临床。2012年1月10日，Illumina公司宣布推出了最新的HiSeq 2500测序系统，这款新一代的测序系统将让研究人员和临床医生能够在大约24小时内完成整个基因组的测序，即“一天的基因组”。正是基因测序技术革命性的突破，临床个体基因组测序服务（PGS）才迅速风靡全球。
那么，PGS技术在临床中都能干什么呢？
染色体结构变异检测人类的许多遗传病是由染色体结构变异引起，染色体结构变异的常见类型有缺失、扩增、倒位和易位四种。如人的第5号染色体部分缺失可以导致猫叫综合征，女性第9号染色体长臂倒置可引起习惯性流产，人类第14号与第22号染色体部位易位可以导致慢性粒细胞白血病等。
在高通量DNA测序技术出现以前，研究者主要采用传统的细胞遗传学方法，尤其是高分辨率的染色体带型技术在全基因组中寻找变异。2007年，一种新的大规模高通量的分析方法——配对末端图谱法出现，大大提高了染色体结构变异检测的分辨率。
单基因遗传疾病的基因诊断，如常见的红绿色盲、血友病等单基因遗传病是指受一对等位基因控制的遗传病，现已发现7000多种，并且每年在以10～50种的速度递增。利用新一代测序技术结合序列捕获技术，可以对上百种单基因遗传病同时进行检测，为临床诊断和突变筛查提供参考。
疾病相关基因点突变的检测在众多导致人类疾病的基因突变中，单碱基突变占了相当大的比例。高通量的测序可将所有突变模板一一检出，从而进行准确的基因分型。如β-地中海贫血基因包含一个41～42位点突变基因杂合子，如果夫妇双方都是地中海贫血基因的携带者，他们的子女就会有25%的可能是重型地中海贫血，50%的可能是轻型地中海贫血，另有25%属于正常。
表观遗传学检测表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等。目前，有多种方法可以进行DNA甲基化分析，包括亚硫酸氢盐转化法，实时定量PCR、测序等。
肿瘤标记物检测 肿瘤标志物（TM）在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有重要价值。目前临床开展的TM检测多基于单克隆抗体的免疫学方法，如胚胎抗原、同工酶、激素等。新一代高通量测序技术和序列捕获技术相结合能很好地应用在肿瘤标志物诊断方面。如针对乳腺癌BRCA基因的检测，携带BRCA突变的乳腺癌患者，在初次诊断为乳腺癌之后的10年内，有40%发展出新的原发性乳腺癌，有6%～12%发展出卵巢癌。携带BRCA突变的卵巢癌患者，同时可能患有腹膜癌、输卵管癌，这种癌症在后期难以鉴别。BRCA-1突变携带者倾向于早发型卵巢癌，BRCA-2突变携带者在绝经期后发病率显著提高。
感染性疾病的诊断及耐药性检测病原微生物在与宿主和生态环境的相互作用中，发生不断的变异和进化，包括病原体对人群的适应、毒力的增强以及产生新的优势流行株等。基因测序是诊断新发传染病的金标准，也是耐药基因检测的金标准，如最近流行的H7N9流感病毒株，最初确诊就是靠基因测序技术。
临床基因检测哪些合理？哪些不合理？
对于大部分生物体来说，基因组包含了整个生物体的遗传信息。基因组测序能够真实地反映生物体的遗传信息，揭示基因组的复杂性和多样性，因而在临床医学及生命科学研究中扮演了十分重要的角色。
然而，除了染色体异常疾病和单基因遗传病，很多人类疾病都是多基因相互作用的结果。新的测序技术有利于科学家开展疾病基因组关联研究，但这类基于健康群体和疾病群体的比较基因组研究成果，更多的是有利于发现一些基因相关的病因，而不是用于临床个体的疾病诊断。
近年来，个体基因测序从实验室走入临床，其原因有商业公司为追逐利润的商业宣传，包括苹果公司创始人乔布斯和影星安吉丽娜·朱莉等做过此类检测产生的“名人效应”。更主要的是，公众对这项“高深”的检测方式还一知半解。
在医疗实践中，医生对于疾病，尤其是复杂疑难的疾病，往往是依靠检验检测的结果对可能考虑到的各种疾病进行排除。因此，只要医生从患者的主诉、病史及体征等基本信息出发，按照诊疗常规对所考虑到的可能涉及到的各种疾病进行实验室或物理等方法学进行检查，包括基因检测，直到指向某一特定的疾病的证据完全，便可以给病人诊断。检测结果无论是阳性还是阴性都是正常的。
目前，在被用于临床诊断、治疗疗效观察以及患者预后判断的诸多基因检测项目中，确实存在着过度检测的现象。这主要分为两种情况：一种是违背了诊疗常规，根据患者的主诉、病史以及体征根本不可能考虑的某种疾病，而还要通过检测进行排除；另一种是明明在诊断或排除某种疾病时，只需要针对一个基因或者是蛋白即可的，却对人的全基因组、蛋白质组或代谢组学的指标进行全面检测。可以说，除了极少数需要特别关注的人群，如某种具有遗传倾向、高风险的人群外，直接的人或个体的全基因组测序都可以归纳为过度检测。
全基因组的检测，可能通过对大量的基因的分析比对，对健康人或亚健康人未来罹患疾病的可能性做一个不一定完全准确的预测，给被检测的人以各种生活方面的指导，远离某些疾病相关的风险因子。笔者认为，全基因组的检测对直接的疾病预测价值是很有限的，绝大多数是不需要通过对人的全基因组检测来给予诊断的。
经过此次整顿，国内外对临床基因测序服务都会非常谨慎，未来，基因测序又路在何方？笔者认为，首先，基因测序技术具有革命性突破的临床意义，应积极开展基因测序的转化研究，开发出更多疾病诊断相关的基因测序项目。其次，所有应用到临床诊断的项目和相关仪器要于法有据，符合各国的法律法规。第三，法律法规的制定也应该与时俱进，其条款要能规范、引导和促进新技术的临床转化。
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