表1AHA/ACC指南制定ASCVD二级预防临床推荐所参考的循证证据
表2各类他汀高质量RCT列表
2013年《美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险成人血胆固醇治疗指南》（以下简称新指南）推陈出新，依据严格筛选的高质量证据提出了ASCVD预防的临床推荐。新指南将他汀治疗的关注核心转移到降低心血管事件风险上，明确了4类他汀获益人群，对这些人群的ASCVD防治提出了最新治疗推荐。在ASCVD二级预防强推荐依据的阳性获益证据中，阿托伐他汀的相关研究结果是重要依据之一。分析新指南中的他汀循证，有助于了解阿托伐他汀相关研究作为影响指南制定重要证据的原因。
2013ACC/AHA指南的治疗推荐：以高质量循证为基础
在ASCVD二级预防方面，新指南提出了两条强推荐：年龄≤75岁的临床ASCVD男性和女性应起始或继续高强度他汀疗法（ⅠA）；对高强度他汀疗法存在禁忌或可能存在他汀相关不良反应时，应使用中等强度他汀疗法（ⅠA）。新指南中将高强度他汀疗法定义为日剂量下平均降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平≥50%，具体药物推荐了阿托伐他汀40~80mg/d；瑞舒伐他汀20~40mg/d（注：瑞舒伐他汀40mg/d在中国未获批，在英国电子药品摘要中，瑞舒伐他汀40mg/d禁用于亚裔人群，http://www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?
documentid=11976#）。
新指南对二级预防高强度他汀疗法的具体药物和剂量作出推荐是基于既往大型硬终点循证研究的证据（表1，表2），指南所参考的随机对照研究（RCT）主要包括TNT（阿托伐他汀80mg/d对10mg/d）、IDEAL（阿托伐他汀80mg/d对辛伐他汀20mg/d）、PROVE-IT（阿托伐他汀80mg/d对普伐他汀40mg/d）、A-Z（辛伐他汀20mg/d对40~80mg/d）、ACCORD（辛伐他汀20~40mg/d+非诺贝特对辛伐他汀20~40mg/d）、SPARCL（阿托伐他汀80mg/d对安慰剂）、HATS（辛伐他汀联合烟酸）、MIRACL（阿托伐他汀80mg/d对安慰剂）和CORONA研究（瑞舒伐他汀10mg/d对安慰剂）。相较其他他汀，指南所引用的阿托伐他汀研究数量不仅最多，同时这些硬终点研究中也均得出了一致的获益结论。此外，阿托伐他汀研究的证据级别均被指南定义为高级别证据。高级别证据是指设计合理、实施良好、充分代表所研究人群、直接评价治疗对健康转归影响的RCT或针对RCT研究的荟萃分析。
综上所述，指南中他汀的临床推荐是基于他汀类药物硬终点RCT的研究数据，其中阿托伐他汀的5项相关研究均得出了获益结论，这为指南中ASCVD他汀治疗的推荐奠定了基础。
阿托伐他汀高质量硬终点RCT：显著获益得到一致证实
新指南强调了降低胆固醇水平以最终改善ASCVD患者临床转归的重要意义，也据此筛选了高质量RCT终点研究证据，其中阿托伐他汀的一系列高质量大型RCT成为指南推荐的重要依据。这些研究不仅具有良好的试验设计、观察了硬终点，同时还得出了显著获益的结论。
对于ASCVD患者的主要类型――稳定型冠心病患者、随访长达6年的TNT研究显示：阿托伐他汀80mg/d相比10mg/d可使主要心血管事件减少22%（P<0.001），主要心血管事件定义为冠心病死亡、非致死性心梗、心脏骤停后复苏和卒中。在MIRACL研究中，ACS患者应用阿托伐他汀强化治疗4个月可较安慰剂使心血管事件风险显著降低16%（P=0.048）。迄今唯一专门在卒中患者中开展的他汀二级预防SPARCL研究证实，在近期有卒中或TIA的患者中，阿托伐他汀可使致死性或非致死性卒中主要终点发生危险显著降低16%（P=0.03）。可见，在ASCVD二级预防中，阿托伐他汀无论在稳定型冠心病患者、ACS患者还是卒中患者中都被证实显著获益。
对于一级预防人群，如第3、4类他汀获益人群，阿托伐他汀也具有丰富的证据证实早期、积极启动他汀治疗显著预防心血管疾病高危人群的ASCVD事件。如专门针对糖尿病的CARDS（-37%，P=0.001）和针对高血压人群的ASCOT-LLA研究（-36%,P=0.0005）均证实，阿托伐他汀可以显著减少心血管事件。TNT糖尿病亚组分析显示，更为积极的阿托伐他汀治疗（80mg/d）相比阿托伐他汀10mg/d可以使合并2型糖尿病的稳定型冠心病患者主要心血管事件风险降低25%。总的来看，对于指南所提出的4类他汀获益人群，阿托伐他汀将下述益处合而为一，即高强度阿托伐他汀疗法和中等强度阿托伐他汀疗法（阿托伐他汀10~80mg可降低LDL-C39%~60%）在众多患者群均被证实显著改善心血管转归并有明确的安全性。
更要强调的是：他汀循证的价值或力量是要指导临床实践，而不是“重复昨天的故事”。比如对于稳定的冠心病患者，其基线LDL-C的均数是188mg/dl、150mg/dl、139mg/dl、121mg/dl，应用他汀后其LDL-C均数分别降至122mg/dl、115mg/dl、98mg/dl和77mg/dl，其ASCVD事件复发率的绝对数和相对百分数均有显著降低。这表明：①在一定的LDL-C水平范围内，只要应用他汀降低LDL-C，就可降低稳定冠心病患者ASCVD复发事件；②稳定型冠心病患者ASCVD复发事件的降低与其LDL-C水平的降低相关联；③在LDL-C均数77mg/dl时，稳定冠心病患者ASCVD事件复发率绝对数最低。所以应根据患者不同的基线LDL-C水平，选择不同的他汀种类，不同的他汀剂量，在一定的LDL-C水平范围内，使LDL-C降到更低，达到最大限度地降低稳定型冠心病患者ASCVD复发事件的目的。任何药物治疗既要依据循证，又要个体化，他汀的治疗也不例外。
新指南强调他汀治疗的目的是降低ASCVD事件风险，同时明确界定了4大类他汀类药物获益人群。指南中临床推荐以循证为基础、特别是参考了大量的他汀类药物RCT研究，尤其是阿托伐他汀一系列研究。可以说，阿托伐他汀的一系列高质量硬终点研究奠定了指南制定的基石。指南推荐在合适的患者，选择合适的他汀、采用合适的剂量治疗，这对他汀临床实践具有重要参考价值。他汀循证的价值或力量是要指导临床实践，即：既要依据循证，又要个体化。
（上海交通大学医学院附属瑞金医院北院 陆国平）
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