血尿为泌尿外科疾病最常见的临床表现之一，血尿的诊断思路应首先鉴别是真性血尿还是假性血尿，如排除血（肌）红蛋白尿、被污染的血尿、药物性红色尿液、紫质尿等，再区分肾小球源性与非肾小球源性血尿，最后寻找血尿来源，因病施治。而临床上血尿与血红蛋白尿肉眼往往难以鉴别，常需借助实验室检查以区分。阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种获得性造血干细胞克隆缺陷性疾病，其血细胞膜对补体异常敏感而破坏，导致持续性血管内溶血，常伴有血红蛋白尿、全血细胞减少、血栓，有时可出现骨髓衰竭[1]。本病的发病率较低，临床症状不典型且多样性，误诊率相对较高，起病1年内确诊者仅35.5%，首次即诊断明确者只有7%[2]。现报道1例以反复“肉眼血尿”为主要临床表现的PNH患者被误诊长达2年余的病例资料。
1 临床资料
患者，女，52岁，少年时曾患有“结核性胸膜炎”，药物治愈。2013年7月因“间断性肉眼血尿、尿频、乏力1年”，先后在两所大型医院就诊，查体无明显阳性体征，行腹部CT平扫+增强扫描提示：右肾体积缩小，肾实质变薄，右肾实质内可见多发囊状低密度影及点状钙化，呈花瓣样改变，临床诊断“右肾结核、右肾结石”，给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三联抗结核治疗，仍有间断性肉眼血尿。服药1个月后因乏力、上腹部不适于2013年8月16日就诊于我院消化内科，查体发现贫血貌，血生化检查发现谷草转氨酶轻度升高，为180 U/L，总胆红素、间接胆红素轻度增高，在40 μmol/L左右，乳酸脱氢酶及α-羟丁酸脱氢酶明显增高，在2000 U/L以上，直接、间接抗人球蛋白试验均阴性，尿沉渣分析：潜血3+，红细胞41个/HP，未溶解红细胞百分比85.9%，血常规示：血红蛋白65 g/L，临床考虑“药物性肝损害、失血性贫血、右肾结核”，经积极保肝、输血纠正贫血，胆红素恢复正常，转氨酶趋于正常，此间坚持服用抗痨药物，但仍有间断性血尿。于2013年10月在外院行“腹腔镜下右肾切除术”，术后病理结果：右肾萎缩并结石，倾向于结核病变。术后继续抗结核治疗，但血尿依旧，术后1个月血尿明显，于2013年11月10日就诊于我院泌尿外科，重度贫血貌，查尿细菌培养：大肠杆菌、尿结核杆菌DNA测定正常，复查CT示左侧上尿路未见明显异常，膀胱镜检查发现左侧输尿管口喷血，故怀疑左侧上尿路占位，尤其肾盂肿瘤可能，因发现谷草转氨酶再次轻度升高，故停抗痨药物，积极抗感染、输血等对症治疗，血尿减轻，贫血改善后到外院进一步行输尿管软镜检查，但未发现左侧上尿路明显占位性病变。2014年3月在某大型医院就诊，行左肾静脉彩超检查提示：左肾静脉跨腹主动脉处较细，管径约1.9 mm，远端管径增粗，约10 mm，流速变慢，考虑左肾静脉胡桃夹现象，尿脱落细胞学检查阴性，经专家组会诊讨论考虑“胡桃夹综合征”。此后在我院复查左肾静脉彩超示：左肾静脉过肠系膜上动脉前内径约7 mm，过肠系膜上动脉后内径约4 mm，过肠系膜上动脉后血流速度略增快，考虑“胡桃夹综合征？”，经物理方法、中药等对症保守治疗并观察近半年，无效。并有1次出现严重的头痛症状，我院神经内科诊断为“血管性头痛”。患者血尿间断性发生，每1～3个月住院1次，每次检查均发现乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶明显增高，均给予输血、纠正贫血、预防感染等对症治疗。于2014年11月在某医院查PNH相关抗原红细胞CD55（56.60%）、CD59（76.90%），酸溶血试验阳性，蔗糖溶血试验阳性，因红细胞膜及中性粒细胞膜上CD55和CD59缺陷是PNH诊断可靠而敏感的指标[3]，该患者最终被诊断为“PNH，右肾发育不良并结石”，经输血、糖皮质激素、雄激素、碳酸氢钠、维生素E等治疗，血尿停止，贫血貌改善，病情好转，随访半年未输血及住院治疗。
2 讨论
2.1 误诊原因分析
（1）PNH起病多隐匿缓慢，以贫血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病者较少，仅占15.9%，血红蛋白尿一般在睡眠后晨起较重，呈红葡萄酒色或红茶色、酱油色[4]。葛美丽等[5]和邹农等[6]均报道PNH患者常见并发症有感染、肾功能损害、胆囊炎、血栓事件等。该例患者以间断性肉眼血尿、尿频、乏力为首发症状，1年之后逐渐出现贫血，且就诊时尿色呈洗肉水样，多次尿细菌培养报告大肠杆菌，经抗感染治疗后血尿可减轻，故可能与合并尿路感染而出现的混合性血尿有关，患者曾叙述在家中偶有出现茶色尿，但临床医生往往认为是陈旧性血尿，但忽略了陈旧性血尿常伴有血凝块排出的特点。（2）血尿与血红蛋白尿应借助尿沉渣分析加以鉴别，但实际工作中鉴别存在一定难度。我院使用的UF-1000i全自动尿沉渣分析仪，而无相差显微镜检查，虽然全自动尿沉渣分析仪是高敏感、高精度的仪器，但依然存在一定的假阳性率，任何可能导致尿中细胞、细菌颗粒变化的因素均有可能影响检测结果[7]。余良芳[8]报道当血尿标本中出现草酸钙、尿酸结晶和真菌时，UF-100易将这些荧光强度低、体积与红细胞大小差不多的有形成分错判为红细胞，该患者多次尿沉渣检查均提示红细胞每高倍镜下可见数十个，且未溶解红细胞百分比在80%以上，可能为尿路感染后混合性血尿，但也可能为其他有形成分被误判为正常红细胞。进一步研究该患者尿沉渣分析发现尿潜血和镜检红细胞计数不呈正比增加，该患者多次潜血3+，而高倍镜下红细胞计数仅为数十个，不同于常规外科性血尿红细胞计数达数百，此点未引起注意。杨晓燕等[9]报道尿沉渣分析仪特异度不如相差显微镜法，故有上述临床标本参数疑问时应结合相差显微镜检查，并行尿含铁血红黄素检测，以提高诊断准确率。（3）外科医生考虑血尿病因主要围绕在感染、结石、肿瘤、畸形等外科相关疾病，却常忽略了一些内科疾病，贫血则误认为是长期肉眼血尿和合并慢性感染消耗所致。（4）过于依赖某种影像学检查，诊断未遵循循证医学。CT显示右肾异常，误导医生认为血尿是因右肾病变所致，CT被认为是肾结核诊断的金标准，其具有很高的密度分辨率，尤其对于晚期肾结核病变[10]。该患者CT表现酷似肾结核病变，且既往曾患有“结核性胸膜炎”，有血尿、消瘦、贫血，故习惯性与肾结核联系起来。但如果术前常规行膀胱镜检查，发现双侧输尿管口喷血或左侧输尿管口喷血，可避免盲目的“右肾切除术”。即便右肾确实是结核病变，也应先处理危及生命的主要矛盾。况且术后标本病理报告较为含糊，再次查阅术前CT片发现右肾体积缩小，肾盂、肾盏扩张，肾皮质菲薄呈均一性改变，肾内积液密度均匀，可见点状钙化，输尿管管腔未见增厚及扩张，且供肾动脉与患肾大小成比例缩小[11]，以上不同于典型的肾结核CT表现。（5）外科医生看到一侧输尿管口喷血，在排除结石、畸形等病变时，极易联想到该侧上尿路肿瘤病变。（6）迷信大型医院专家及检查结果。该患者曾在多个城市、多家大型医院就诊，作为基层医院医务人员一般以大型医院诊断治疗方案为参考标准。基层医院术前未进一步行膀胱镜检查，且复查左肾静脉彩超发现左肾静脉远端与近端管径之比小于2，还依然勉强诊断为胡桃夹综合征。胡桃夹现象多见于儿童及青少年，左肾静脉扩张段与狭窄段内径之比，仰卧位时为2倍以上，直立位时为3倍以上，且不同体位B超测左肾静脉管径数据不同[12]。（7）患者谷草转氨酶轻度升高，提示肝损害，考虑为药物性肝损害，但曾停用抗结核药物一段时间后仍有肝损害。总胆红素及间接胆红素升高，应考虑溶血性黄疸，未进一步深入研究。事实上PNH患者溶血后红细胞释放出促凝物质及补体同时作用于血小板膜，促进血小板聚集常易形成血栓，若肝静脉血栓形成可出现黄疸、肝大、转氨酶升高等肝损害表现[13]。同样当病情加重，有血栓形成，大脑静脉最易累及矢状窦血栓形成，出现头痛、眼痛、视乳头水肿、偏瘫等[4]。该患者后期头痛被误诊为“血管性头痛”。（8）常规检验发现可疑之处，但未进一步深入研究。该患者住院8次，每次检查均发现乳酸脱氢酶与α-羟丁酸脱氢酶明显增高，在2000 U/L以上，乳酸脱氢酶广泛存在于机体各种组织中，当任何组织受损时均可引起其升高，其敏感性高，特异性低，上述两者升高，每次勉强认为是肝损害后引起其升高。但临床上当肝脏严重受损时，转氨酶可明显升高，乳酸脱氢酶却升高不明显。乳酸脱氢酶明显升高时应注意有无以下疾病：心肌梗死、肺栓塞、各种黄疸、脏器损伤、恶性肿瘤、怀疑溶血性贫血等[14]。该患者表现可暂排除心肌梗死、肺栓塞、黄疸、脏器损伤、恶性肿瘤等情况，故PNH导致溶血性贫血则就是其上述两种酶明显增高的原因。
2.2 经验教训总结
（1）综上所述，PNH的主要临床症状包括贫血、血红蛋白尿、疲乏、血栓形成相关症状都是由血管内溶血引起的[15]。（2）详细询问病史，了解患者全面情况，不放过任何蛛丝马迹。（3）病因不明确时，思路要广泛、全面，避免定式思维，基础知识扎实、知识面广，必要时求助其他学科。（4）诊断要慎重，不能牵强，遵循循证医学，严格遵循诊断流程。近年来随着CT、MRI等技术的快速发展，有些传统方法如静脉尿路造影、逆行肾盂造影、膀胱镜等检查有时被放弃，造成术前误诊或遗漏某些病情，导致术中不必要的麻烦甚至各种不良后果时有发生。（5）不迷信大型医院或专家诊断结果，要严格遵循实际试验结果，确保试验真实性，不弄虚作假，诊断依据有据可查。（6）临床检验有时需多次检查以确定，或多项检查协助诊断，注意采集标本方法及去除干扰因素或混杂因素。（7）当发现治疗效果比预期差时，应怀疑诊断的正确性，推理应从源头再次开始。（8）发现疑点时，要深入研究其疑点出现的原因，所有现象后一定有其原因，可采用排除法将不可能的情况排除后，留下的可能就是真理。（9）科学研究应严肃、认真、执着，切勿浮躁、粗心、敷衍。
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