（中山大学肿瘤防治中心 管忠震）
1986
•二手烟被正式宣告为致癌物。
1987
•科学家发现肿瘤细胞中的关键靶点——表皮生长因子受体（EGFR）。
1990- 1992
•联合放化疗被证实可延长非小细胞肺癌患者生存期。
1993
•同步放化疗被证实可改善小细胞肺癌患者生存。
1990年代中期
•治疗非小细胞肺癌的新一代化疗药物如紫杉类、长春瑞滨和吉西他滨出现。
1995
•针对50余项临床研究的联合分析数据提供了重要证据：除手术、放疗或支持治疗外，顺铂化疗可显著延长晚期非小细胞肺癌患者的生存期。
1996
•对小细胞肺癌，拓扑替康被证实与环磷酰胺+多柔比星+长春新碱联合方案同样有效。
1999
•头部放疗被证实可显著降低小细胞肺癌的脑转移危险，因此可改善患者生存。
•对于Ⅲ期非小细胞肺癌，同步放化疗被证实较化疗完成后再放疗更有效。
•每天两次 胸部放化疗较每天一次放化疗可延长尚未发生转移的小细胞肺癌患者的生存期。
从我1965年筹建临床化疗学科至今也有近50年的时间了。忆往昔，峥嵘岁月。今年正值《中国医学论坛报》创刊30周年，而肺癌作为我国发病和死亡一直居高不下的癌种，30年来相关研究和探索取得了一些进步，但仍不免存在着问题。下面，简要总结肺癌流行病学、诊断和治疗的发展历史及存在问题，以期我国学者能在未来相关研究领域取得更大进步。
流行病学
肺癌是最常见的恶性肿瘤。据全国肿瘤防治办公室等单位的统计数据，2009年我国肺癌的发病率为53.57例/10万人。以全国13亿人口估算，我国每年约有70万人患肺癌。值得注意的是，肺癌的发病率呈逐年上升的趋势。据统计，从2003年到2009年的6年间，肺癌的发病率约增高了10%。
虽然早期被发现的肺癌有望通过手术切除为主的治疗达到治愈的目的，但总体来说疗效并不理想。统计数据表明，2009年肺癌死亡率为男性61.60例/10万人，女性29.77例/10万人，几乎与发病率持平。
约30年前，牛津大学著名流行病学专家皮托（Peto）就已提出警告，中国的高吸烟率，必将在二三十年后导致吸烟有关疾病的高发，包括肺癌。30年来，我国的控烟工作有所进步，但远未能令人满意，目前吸烟习惯仍较普遍，包括青少年吸烟。通过控烟降低肺癌发病率是世界公认的有效措施之一，值得继续努力。
但吸烟并非致肺癌的唯一相关因素。发达国家虽然控烟工作比我国完善，但其部分癌症（包括肺癌）发病率高于我国。我国肿瘤登记数据表明，肺癌高死亡率主要见于京、津、沪、东北三省及浙江沿海地区，城市发病率高于农村。显然，经济发达地区肺癌发病率较高。可以认为，工业污染、由工业生产及大量汽车排出的废气造成的大气污染，特别在人口密集的城市，可能比吸烟成为更为重要的肺癌高发因素。
诊断与治疗
30年来，肺癌的诊断和治疗相关探索得到了不少的进展。
首先，人们已经认识到“肺腺癌”和“肺鳞癌”有所区别，不可笼统地将二者混为一谈。而肺癌基因水平的研究，更进一步将肺癌区分为不同的基因类型，并逐步成功开发了不少相应的靶向治疗药物，例如适用于表皮生长因子受体（EGFR）突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），以及用于ALK基因突变或融化基因的对应药物等。靶向治疗药物的出现，改善了肺腺癌的疗效，使患者的生存时间有所延长。但这些药物多数在1年左右出现耐药，或出现新的突变使治疗再趋失败。
有学者提出，针对多个基因靶点的“鸡尾酒疗法”，或主张在肿瘤复发时重新进行活检，以检测新的突变，并给予患者新的靶向药物治疗，可能进一步延长其缓解及存活时间。但总体来说，靶向治疗并未解决转移性肺癌的根治或治愈问题。
思考·未来
癌症研究和治疗进入基因组时代，是科学的重大进步。但克服肺癌对人类的威胁，显然预防比治疗更重要。如何解决经济发展和人类健康的矛盾应成为一个重大课题。如果经济不断发展，癌症发病率随之不断攀升，绝非人类之福。我的期望，不仅是出现越来越多的昂贵药物用于有限地延长患者的存活，而是肺癌发病率的不断上升得到有效的控制，随着经济发展，人类能够生存在更清新的空气，更适宜居住的环境中。
•在铂类为基础化疗进展后的晚期非小细胞肺癌患者，与支持治疗相比，接受多西他赛治疗后的生存期可得到延长。
有研究[《肿瘤学年鉴》Ann Oncol 2002, 13 (2): 331]显示，对于之前接受铂类（顺铂或卡铂）为基础的化疗后进展的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与仅接受支持治疗（缓解患者癌症相关症状，而未进行对抗肿瘤治疗）相比，加用多西他赛化疗可以显著延长患者的生存期。该研究首次显示晚期非小细胞肺癌患者接受二线化疗可能获得生存益处。
2003
•FDA批准首个肺癌领域靶向药物——吉非替尼用于非小细胞肺癌的治疗。
·2003年，美国FDA批准了NSCLC领域首个靶向治疗药物吉非替尼，主要依据是该药被证明可使部分转移性晚期患者肿瘤发生缩小。
·2004年，IPASS等系列重要研究显示，存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺癌对靶向EGFR的药物有较高的反应率。EGFR是可刺激肿瘤细胞分裂的重要信号传导通路。上述研究结果为筛选那些更有可能对吉非替尼和厄洛替尼有反应的患者提供了重要依据。相关突变在无严重吸烟史的肺癌患者中最常见。
前美国临床肿瘤学会（ASCO）主席席尔斯基（Schilsky）认为，根据IPASS等研究的结果，应把非小细胞肺癌患者分成伴或不伴EGFR突变两大类，分别制定特定的治疗策略。广东省人民医院吴一龙教授曾说，EGFR TKI是一柄“双刃剑”，正确运用可以杀敌，运用不当却会伤己。IPASS、SLCG、NEJGSG、WJTOG等研究已证实，对EGFR突变者，TKI优于化疗。BR.19、SWOG S0023等研究证实，对未经选择者采用TKI作为辅助治疗或维持治疗，疗效还不如安慰剂，IPASS研究更是报告，对EGFR突变阴性者，化疗优于吉非替尼。对于EGFR突变与NSCLC，应注意：①EGFR突变是EGFR TKI治疗晚期NSCLC的疗效预测因子，推荐对初治晚期患者进行EGFR突变检测，并根据检测结果决定治疗策略；②对于早期和局部晚期NSCLC，目前证据还不确定EGFR突变是否为EGFR TKI的疗效预测因子，不推荐根据其突变状态决定治疗选择；③推荐以直接测序法作为EGFR突变检测常规方法，外周血检测可作为筛查手段；④EGFR突变的预测效能优于EGFR基因拷贝数，EGFR表达不能作为疗效预测因子。
2004
•研究表明特定EGFR突变与吉非替尼疗效相关。
这一年，另一种EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼被批准用于至少一种化疗方案治疗后进展的晚期NSCLC的治疗。主要依据是有研究提示厄洛替尼较安慰剂可延长患者生存期2个月。一项随访分析表明，厄洛替尼还可改善患者的生活质量，减轻痛苦，并改善体能状态。厄洛替尼口服给药，较传统化疗（通常需要在医院静脉给药）更加方便。
2005
•抗血管生成药物贝伐珠单抗被证实可改善晚期肺癌患者生存。
•美国国立癌症研究所（NCI）癌症基因组计划选定肺癌作为三种接受癌症基因图谱绘制的癌症之一。
·通过使用现代基因检测技术，NCI癌症基因组计划希望开发一种测定肺癌中遗传学异常以深化对该疾病发生和生长分子通路的理解的模型，以指导未来新治疗靶点的检出从而进一步指导药物开发。
·在标准化疗中加入贝伐珠单抗可改善晚期患者生存。2006年，FDA批准贝伐珠单抗联合标准化疗作为不可手术非鳞NSCLC患者的初始治疗。贝伐珠单抗是首个抗血管生成治疗药物，通过阻断肿瘤侵犯血管而发生转移来发挥作用。
2008
•血中循环肿瘤细胞有助于监测患者对治疗的反应。
研究者发现，监测血液中的循环肿瘤细胞有助于评估非小细胞肺癌患者对治疗的反应。
2009
•维持治疗被证实可改善晚期非小细胞肺癌患者的生存。
2010
•在标准化疗基础上添加姑息治疗可改善晚期肺癌患者生存。
•针对ALK通路的药物crizotinib被证实可引起肺癌患者肿瘤的明显缩小。
·Crizotinib靶向针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路，可使有ALK基因突变者的肿瘤发生缩小。这种ALK基因突变仅发生于约4%的肺癌患者，且在未吸烟者中更常见。2011年，该药物被批准用于有ALK基因突变的晚期肺癌患者的治疗。
2011
•低剂量螺旋CT筛查较胸片使肺癌死亡率降低。
NLST 研究对53454名高危人群进行了每年1次、共3年的筛查，其中26722名接受低剂量螺旋CT筛查，26732名接受后前位胸片筛查。中位随访6.5年后结果显示，低剂量CT组与胸片组肺癌死亡例数分别为356例和443例，前者使肺癌死亡率相对降低了20%，并使任何原因死亡率也有所降低。
吴一龙教授在回顾2011年肿瘤学领域进展时曾特别强调，肺癌筛查方面的发现值得关注。在美国33家医学中心进行的NLST结果于2011年8月发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。这项研究被业界誉为“足以影响肺癌历史的为数不多的重要文献之一”。吴教授解释，这一结果是多年来首次证实筛查可以降低肺癌死亡率，因此也值得被称为是“里程碑式的研究”。由此，美国国立综合癌症网络（NCCN）也在2012年第1版《肺癌临床实践指南》中将低剂量CT纳入肺癌筛查的标准。但吴教授指出，这样的研究也仍存在不足之处。研究针对55岁以上、吸烟的“高危人群”进行，这可能与研究开始于2002年有关。而当前的趋势是，越来越多的肺癌患者是非吸烟的、较年轻的患者。而且，低剂量CT诊断外周型的小病灶更具优势。因此，若将筛查人群限定在此研究所设定的高危人群，显然存在局限性，也会影响筛查的成效。未来，对筛查对象的设定需要更进一步的循证医学证据。
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